DISC-OVARY -kokeilu (DISC-OVARY)

Tausta ja perusteet Naisilla, joilla on ituradan BRCA-geenin (BRCA) 1/2 mutaatiot, on lisääntynyt elinikäinen rinta- ja munasarjasyövän riski (72 % ja 44 % BRCA1:llä ja 69 % ja 17 % BRCA2:lla). Riskiä vähentävä salpingo-oophorectomy (RRSO) 40-vuotiaaksi (BRCA2mut-bakteerin vuoksi 45-vuotiaaksi siirrettävissä) on hoidon standardi munasarjasyövän riskin vähentämisessä (noin 80 %). Vaikka RRSO saattaa olla hengenpelastava, se voi vaikuttaa negatiivisesti elämänlaatuun ja heikentää pitkäaikaista terveyttä (sydän- ja verisuonisairaudet, osteoporoosi ja immuunivasteen heikkeneminen).

Näiden sivuvaikutusten voittamiseksi hormonikorvaushoito (HRT) on ratkaisevan tärkeä, mutta se on edelleen suuri huolenaihe erityisesti sen kielteisten vaikutusten (mahdollinen rintasyövän riski, tromboemboliset tapahtumat) ja yleisesti ottaen pitkän aikavälin turvallisuutta koskevien tietojen puutteen vuoksi. Synteettiset ja eläinperäiset hormonit näyttävät liittyvän rintasyövän riskiin. Vaikka rintasyövän riski on pienempi bioidenttisillä hormoneilla (esim. estrioli), tiedot ovat edelleen ristiriidassa. Useat todisteet tukevat edelleen estriolin vaikutusta rintasyöpään (erityisesti lobulaariseen histotyyppiin; OR 2,0, 95 % CI 1,3–3,2) ja kohdun limakalvon sairauksiin (endometriumin syöpä: OR 3,0, 95 % CI 2,0–4,4 ja kohdun limakalvon epätyypilliseen hyperplasiaan: OR98). % CI 4,0-17,4, vastaavasti). Lisäksi estriolin teho sydän- ja verisuonisairauksiin ja osteoporoosiin on edelleen epäselvä verrattuna muihin estrogeeniyhdisteisiin. Estriolihoidon sivuvaikutuksia voivat olla rintojen arkuus, pahoinvointi, turvotus, mielialan muutokset, päänsärky ja emättimen verenvuoto tai tiputtelu. Lisäksi kaikki hormonikorvaushoidon reitit (suun kautta, ihon läpi ja emättimeen) edellyttävät päivittäistä/toistuvaa oletusta, joten potilaiden hoitomyöntyvyys on välttämätöntä, ja kehittyneissä maissa noin 50 %:lla on raportoitu pitkäaikaisen hoidon noudattamisen ja suuren unohduksen riskin. lopettaminen. Jokaisella reitillä on myös erityisiä haittoja (ts. tromboembolian riski suun kautta). Lopuksi hormonikorvaushoito voi vaikuttaa muiden hormonien tuotantoon: se lisää T4-annostarvetta naisilla, joita hoidetaan primaarisen kilpirauhasen vajaatoiminnan vuoksi, sekä muuttaa aivolisäkkeen ja kilpirauhasen akselia eutyroidisilla naisilla. Vaikka kortisolitason löydökset ovat edelleen epäjohdonmukaisia, hormonien ulkoinen saanti ei salli päivittäistä hormonaalista vaihtelua. Postmenopausaalisilla naisilla ikääntyminen ja hypoestrogenismi määräävät immuunijärjestelmän muutoksia, joilla voi olla ratkaiseva rooli postmenopausaalisten sairauksien (diabetes tai ateroskleroosi) kehittymisessä ja joihin hormonikorvaushoito voi vaikuttaa negatiivisesti. Äskettäin tehdyn MITO-ryhmätutkimuksen alustavat tiedot paljastivat, että vain 70 % gynekologeista suosittelee hormonikorvaushoitoa RRSO:n jälkeen onkologisten turvallisuusongelmien ja naisten vähäisten pyyntöjen vuoksi (yli 70 % tapauksista oli suun kautta annettavia reseptejä, kun taas vain 24 % suosi paikallista hoitoa).

Yhteenvetona voidaan todeta, että joillekin naisille huoli vaihdevuosien riskeistä toimii pelotteena hengenpelastustoimenpiteelle (RRSO). Tässä skenaariossa on olennaista tarjota uusi strategia BRCA-mutaation saaneille potilaille, jotta voidaan vähentää vaihdevuosien haittoja altistamatta osallistujia suuremmalle rintasyövän riskille, mikä toistaa fysiologisen hormonaalisen rytmin ilman hoitomyöntymisongelmia. Potilaiden omista autologisista soluista peräisin oleva hormoneja tuottava 3D-bioprinttimalli voisi vastata tähän tarpeeseen.

HYPOTEESI Tutkijat olettavat, että RRSO:ta saavien BRCA1/2mut-potilaiden poistetuista munasarjoista valitaan theca- ja granulosasolut välttäen epiteelisoluja, joilla on riski sairastua syöpään, ja käyttää näitä soluja 3D-bioprintin, hormoneja tuottavan bioproteesimallin kehittämiseen potilaiden korvaamiseksi. ' omaa tuotantoa.

TAVOITTEET Ensisijainen päätepiste: Palauta normaali seerumi estrogeeni- ja progesteronitaso osallistujilla, joille tehdään RRSO 3D-biopainetun hormoneja tuottavan mallin implantin avulla.

KOKEELLINEN SUUNNITTELU Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole aiemmin tutkittu 3D-biopainetun hormonituotantomallin toteutettavuutta, joten tämä konfiguroituu pilottitutkimukseksi, joka ei sellaisenaan vaadi muodollista otoskoon laskentaa.

Ehdotetun tutkimusprojektin tavoitteena on selektoida theca- ja granulosasolut potilaiden poistetuista munasarjoista, yhdistää ne eri suhteisiin uutettujen mesenkymaalisten solujen kanssa; tulostaa ne proteesin mallitelineille ja arvioida hormonin tuotanto.

VAIKUTUS syöpään Pilottiprojektin tuloksista saadaan 3D-bioprinttimalli, joka pystyy tuottamaan estrogeenia ja progesteronia in vitro. Jos toimivuus varmistetaan in vivo, mallia voidaan käyttää BRCA-mutatoituneilla potilailla, jolloin he voivat välttää leikkauksen aiheuttamat vaihdevuosien sivuvaikutukset. Erityisesti 3D-biopainettu hormoneja tuottava bioproteesimalli tarjoaisi potilaille toteuttamiskelpoisen vaihtoehdon leikkauksen aiheuttamalle vaihdevuodelle ja perinteiselle hormonikorvaushoidolle.