de DISC-OVARY-proef (DISC-OVARY)

Achtergrond en grondgedachte Vrouwen die drager zijn van het kiembaan-BReast CAncer-gen (BRCA) 1/2-mutatie hebben een verhoogd risico op borst- en eierstokkanker (respectievelijk 72% en 44% voor BRCA1 en 69% en 17% voor BRCA2). Risicoreducerende salpingo-ovariëctomie (RRSO) op de leeftijd van 40 jaar (uitstelbaar tot 45 jaar voor BRCA2mut) is de standaardbehandeling bij het verminderen van het risico op eierstokkanker (ongeveer 80%). Hoewel potentieel levensreddend, kan RRSO de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden en de gezondheid op de lange termijn aantasten (hart- en vaatziekten, osteoporose en verslechtering van de immuunrespons).

Om deze bijwerkingen te ondervangen is hormoonsubstitutietherapie (HST) van cruciaal belang, maar blijft een grote zorg, vooral vanwege de negatieve effecten ervan (potentieel risico op borstkanker, trombo-embolische voorvallen) en, in het algemeen, vanwege het gebrek aan gegevens over de veiligheid op de lange termijn. Synthetische en dierlijke hormonen lijken in verband te worden gebracht met het risico op borstkanker. Hoewel het risico op borstkanker lager is voor bio-identieke hormonen (d.w.z. oestriol), blijven de gegevens tegenstrijdig. Verschillende bewijzen ondersteunen nog steeds de impact van oestriol op borstkanker (vooral voor lobulaire histotype; OR 2,0, 95% CI 1,3-3,2) en endometriumziekten (endometriumkanker: OR 3,0, 95% CI 2,0-4,4 en endometrium atypische hyperplasie: OR 8,3, 95). % BI 4,0-17,4, respectievelijk). Bovendien is de werkzaamheid van oestriol bij hart- en vaatziekten en osteoporose nog steeds onduidelijk in vergelijking met andere oestrogeenverbindingen. Bijwerkingen van oestrioltherapie kunnen zijn: gevoelige borsten, misselijkheid, een opgeblazen gevoel, stemmingswisselingen, hoofdpijn en vaginale bloedingen of spotting. Bovendien moeten alle toedieningsroutes van de HST (oraal, transdermaal en vaginaal) dagelijks/frequent worden toegediend, waardoor therapietrouw van de patiënten essentieel is en de therapietrouw bij langdurige therapie in de ontwikkelde landen naar schatting rond de 50% ligt, met een hoog risico op vergeetachtigheid of stopzetting. Elke route heeft ook specifieke nadelen (d.w.z. het risico op trombo-embolie bij orale toediening). Ten slotte kan HST de productie van andere hormonen beïnvloeden: het verhoogt de T4-doseringsbehoefte van vrouwen die worden behandeld voor primaire hypothyreoïdie en verandert de hypofyse-schildklier-as bij euthyroïde vrouwen. Hoewel de bevindingen voor het cortisolniveau nog steeds inconsistent zijn, maakt de exogene inname van hormonen het niet mogelijk de dagelijkse hormonale fluctuatie te volgen. Veroudering en hypo-oestrogenisme bij postmenopauzale vrouwen bepalen veranderingen in het immuunsysteem die een cruciale rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van postmenopauzale ziekten (diabetes of atherosclerose) en die negatief kunnen worden beïnvloed door HST. Uit voorlopige gegevens van een recente MITO-groepsenquête bleek dat slechts 70% van de gynaecologen HST aanbeveelt na RRSO vanwege zorgen over de oncologische veiligheid en de lage verzoeken van vrouwen (meer dan 70% van de gevallen betrof orale recepten, terwijl slechts 24% de voorkeur gaf aan lokale toediening).

Concluderend kan worden gezegd dat voor sommige vrouwen de bezorgdheid over de risico's van de menopauze een afschrikmiddel is voor een levensreddende procedure (RRSO). In dit scenario is het van fundamenteel belang om een ​​nieuwe strategie te bieden voor BRCA-gemuteerde patiënten, om de nadelen van de menopauze te verminderen zonder deelnemers bloot te stellen aan een hoger risico op borstkanker, waarbij het fysiologische hormonale ritme wordt gereproduceerd zonder problemen met de therapietrouw. Het 3D-biogeprinte hormoonproducerende model uit de eigen autologe cellen van patiënten zou aan deze behoefte kunnen voldoen.

HYPOTHESE De onderzoekers veronderstellen dat ze theca- en granulosacellen moeten selecteren uit verwijderde eierstokken van BRCA1/2mut-patiënten die RRSO ondergaan, waarbij de epitheliale cellen die risico lopen op het ontwikkelen van kanker worden vermeden, en die cellen moeten worden gebruikt om een ​​3D-biogeprint hormoonproducerend bioprothetisch model te ontwikkelen om patiënten te vervangen ' eigen productie.

DOEL Primair eindpunt: Herstel het normale oestrogeen- en progesteron-serumniveau bij deelnemers die RRSO ondergaan door het implantaat van het 3D-biogeprinte hormoonproducerende model.

EXPERIMENTEEL ONTWERP Geen enkele studie heeft eerder de haalbaarheid van een 3D-biogeprint hormoonproducerend model onderzocht. Daarom kan dit worden beschouwd als een pilotstudie die als zodanig geen formele berekening van de steekproefomvang nodig heeft.

Het voorgestelde onderzoeksproject heeft tot doel theca- en granulosacellen uit de verwijderde eierstokken van patiënten te selecteren en deze te combineren met verschillende verhoudingen van geëxtraheerde mesenchymale cellen; print ze op de prothesemodellen en beoordeel de hormoonproductie.

IMPACT OP KANKER De resultaten van het proefproject zullen een 3D-biogeprint model opleveren dat in staat is om in vitro oestrogenen en progesteron te produceren. Als de functionaliteit in vivo wordt bevestigd, zou het model kunnen worden gebruikt bij BRCA-gemuteerde patiënten, waardoor ze de door operaties veroorzaakte bijwerkingen van de menopauze kunnen vermijden. Concreet zou een 3D-biogeprint hormoonproducerend bioprothetisch model patiënten een levensvatbaar alternatief bieden voor de door een operatie veroorzaakte menopauze en traditionele HST.