la prova DISC-OVARY (DISC-OVARY)

Background e logica Le donne portatrici di mutazioni germinali del gene BReast CAncer (BRCA) 1/2 hanno un rischio maggiore di sviluppare tumori al seno e alle ovaie nel corso della vita (72% e 44% per BRCA1 e 69% e 17% per BRCA2, rispettivamente). La salpingo-ovariectomia per la riduzione del rischio (RRSO) entro i 40 anni (rinviabile a 45 anni per BRCA2mut) è lo standard di cura nella riduzione del rischio di cancro ovarico (circa 80%). Sebbene potenzialmente salvavita, la RRSO può influire negativamente sulla qualità della vita e compromettere la salute a lungo termine (malattie cardiovascolari, osteoporosi e compromissione della risposta immunitaria).

Per superare questi effetti collaterali, la terapia ormonale sostitutiva (HRT) è fondamentale ma rimane una delle maggiori preoccupazioni, soprattutto a causa dei suoi effetti negativi (potenziale rischio di cancro al seno, eventi tromboembolici) e, in generale, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza a lungo termine. Gli ormoni sintetici e di derivazione animale sembrano essere associati al rischio di cancro al seno. Sebbene il rischio di cancro al seno sia inferiore per gli ormoni bioidentici (ad es. estriolo), i dati continuano ad essere discordanti. Numerose evidenze sostengono ancora l'impatto dell'estriolo sul cancro al seno (specialmente per l'istotipo lobulare; OR 2,0, IC 95% 1,3-3,2) e sulla malattia dell'endometrio (cancro endometriale: OR 3,0, IC 95% 2,0-4,4 e iperplasia atipica endometriale: OR 8,3, 95 %IC 4,0-17,4, rispettivamente). Inoltre, l'efficacia dell'estriolo sulle malattie cardiovascolari e sull'osteoporosi non è ancora chiara rispetto ad altri composti estrogenici. Gli effetti collaterali della terapia con estriolo possono includere tensione mammaria, nausea, gonfiore, cambiamenti di umore, mal di testa e sanguinamento o spotting vaginale. Inoltre, tutte le vie di somministrazione della TOS (orale, transdermica e vaginale) necessitano di un'assunzione giornaliera/frequente, quindi la compliance dei pazienti è essenziale e l'adesione alla terapia a lungo termine nei paesi sviluppati è riportata intorno al 50% con un alto rischio di dimenticanza o di dimenticanza. interruzione. Ciascuna via presenta anche degli svantaggi specifici (ovvero il rischio di tromboembolia in quella orale). Infine, la terapia ormonale sostitutiva può influenzare la produzione di altri ormoni: aumenta il dosaggio richiesto di T4 nelle donne in trattamento per ipotiroidismo primario e altera l'asse ipofisi-tiroide nelle donne eutiroidee. Mentre per i livelli di cortisolo i risultati sono ancora incoerenti, l'apporto esogeno dell'ormone non consente di seguire la fluttuazione ormonale giornaliera. L’invecchiamento e l’ipoestrogenismo, nelle donne in postmenopausa, determinano cambiamenti del sistema immunitario che possono giocare un ruolo cruciale nello sviluppo delle malattie postmenopausali (diabete o aterosclerosi) e possono essere influenzati negativamente dalla TOS. I dati preliminari di una recente indagine del gruppo MITO hanno rivelato che solo il 70% dei ginecologi raccomanda la TOS dopo RRSO a causa di problemi di sicurezza oncologica e di scarse richieste da parte delle donne (più del 70% dei casi erano prescrizioni orali, mentre solo il 24% preferiva la somministrazione locale).

In conclusione, per alcune donne, la preoccupazione per i rischi della menopausa funge da deterrente per una procedura salvavita (RRSO). In questo scenario, è fondamentale fornire una nuova strategia per i pazienti con mutazione BRCA, al fine di ridurre gli inconvenienti della menopausa senza esporre i partecipanti a un rischio più elevato di cancro al seno, riproducendo il ritmo ormonale fisiologico senza problemi di compliance. Il modello di produzione di ormoni biostampato in 3D dalle cellule autologhe dei pazienti potrebbe soddisfare questa esigenza.

IPOTESI I ricercatori ipotizzano di selezionare cellule della teca e della granulosa dalle ovaie rimosse di pazienti BRCA1/2mut sottoposti a RRSO, evitando quelle epiteliali a rischio di sviluppare cancro, e utilizzare tali cellule per sviluppare un modello bioprotesico produttore di ormoni biostampato in 3D al fine di sostituire i pazienti produzione propria.

OBIETTIVI Endpoint primario: ripristinare il normale livello sierico di estrogeni e progesterone nei partecipanti sottoposti a RRSO mediante l'impianto del modello di produzione di ormoni biostampato in 3D.

PROGETTAZIONE SPERIMENTALE Nessuno studio ha precedentemente studiato la fattibilità del modello di produzione di ormoni biostampato in 3D, quindi questo si configura come uno studio pilota che, come tale, non necessita di alcun calcolo formale della dimensione del campione.

Il progetto di ricerca proposto mira a selezionare cellule della teca e della granulosa dalle ovaie asportate di pazienti, combinandole con diversi rapporti di cellule mesenchimali estratte; stamparli sugli scaffold del modello protesico e valutare la produzione di ormoni.

IMPATTO SUL CANCRO I risultati del progetto pilota forniranno un modello biostampato 3D in grado di produrre estrogeni e progesterone in vitro. Se la funzionalità sarà confermata in vivo, il modello potrebbe essere utilizzato in pazienti con mutazione BRCA consentendo loro di evitare gli effetti collaterali della menopausa indotta dall'intervento chirurgico. Nello specifico, un modello bioprotesico che produce ormoni biostampato in 3D fornirebbe ai pazienti una valida alternativa alla menopausa indotta dalla chirurgia e alla terapia ormonale sostitutiva tradizionale.