Studie BEBT-109 u subjektů s nemalobuněčným karcinomem plic nesoucích inzerční mutace exonu 20 EGFR

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci mají úplné porozumění, dobrovolně podepisují formulář informovaného souhlasu (ICF) a jsou schopni dokončit všechny zkušební postupy;
2. Věk ≥18 let, způsobilí jsou muži i ženy;
3. Podle 8. vydání Amerického smíšeného výboru pro rakovinu (AJCC) TNM stagingová kritéria pro rakovinu plic: pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), který je neresekovatelný a netolerantní nebo odmítá radikální synchronní radiochemoterapii s lokálně pokročilým (stadium IIIB nebo IIIC), rekurentním nebo metastatickým (stadium IV) onemocněním;
4. Žádná předchozí systémová léčba lokálně pokročilého (stadium IIIB nebo IIIC) nebo rekurentního/metastatického (stadium IV) NSCLC. Poznámka: 1) Neoadjuvantní/adjuvantní léčba je povolena, pokud byla dokončena alespoň 6 měsíců před diagnostikou onemocnění jako lokálně progresivního nebo metastatického nádoru; 2) Účastníci, u kterých selhala léčba savolitinibem v minulosti, jsou povoleni;
5. Inzerční mutace exonu 20 EGFR potvrzené testováním periferní krve nebo nádorové tkáně provedeným terciární nemocnicí nebo kvalifikovanou třetí stranou pro testování a musí být poskytnuty záznamy. Pacienti mohou mít pouze inzerční mutace exonu 20 EGFR nebo mohou mít také jiné mutace EGFR nebo HER2;
6. Alespoň jedna měřitelná léze, která během období screeningu splňuje kritéria RECIST V1.1. Léze dříve léčené radioterapií nelze použít jako cílové léze, pokud po radioterapii nedojde k jasné radiologické progresi;
7. skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 a žádný pokles výkonnostního stavu během dvou týdnů před obdobím screeningu, s očekávanou dobou přežití ≥12 týdnů;

8. Za předpokladu, že subjekt nedostal krevní transfuzi, erytropoetin, rekombinantní lidský trombopoetin nebo kolonie stimulující faktor během 14 dnů před obdobím screeningu, laboratorní testy naznačují, že subjekt má adekvátní orgánovou funkci, včetně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥100×10^9/l; Hemoglobin (HGB) ≥90 g/l;
   • Celkový sérový bilirubin (TBIL) ≤1,5×horní hranice normy (ULN) (u pacientů s Gilbertovým syndromem je povolen celkový bilirubin ≤3×ULN);
   • AST a ALT ≤ 2,5 × ULN (u pacientů s jaterními metastázami jsou povoleny AST a ALT ≤ 5 × ULN);
   • Clearance kreatininu ≥45 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) a protein v moči ≤1+ nebo u subjektů s proteinem v moči ≥2+ je celkový protein v moči za 24 hodin ≤1 g/24 h;
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN, protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN;
9. Účastníci s anamnézou jaterní cirhózy mají při screeningu Child-Pugh skóre A nebo B ≤7;
10. QT interval hodnocený pomocí EKG při screeningu je normální, definovaný jako korigovaný QT interval (Fridericia) (QTcF) ≤ 450 ms (u mužů) nebo ≤ 470 ms (u žen) (ty, které nesplňují normu, musí být znovu testovány dvakrát, a vezme se průměrná korigovaná hodnota ze tří měření);
11. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (hormonální nebo bariérové ​​metody) během období studie a po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání léku a nesmí kojit, s negativním těhotenským testem z krve před první administrativa.

Kritéria vyloučení:

1. Závažná alergická onemocnění v anamnéze (jako je nekontrolovatelné astma), závažné alergie na léky (včetně zkoumaných léků, které ještě nebyly uvedeny na trh) nebo známé alergie nebo intolerance na jakýkoli lék nebo složku léku v této studii;
2. Diagnóza jiných primárních maligních nádorů kromě NSCLC, s výjimkou následujících: nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom děložního čípku in situ, který byl adekvátně léčen a vyléčen, nemetastazující karcinom prostaty nebo jiné primární zhoubné nádory, které byly zjevně bez recidivy po dobu alespoň 3 let od poslední léčby a mají nízké potenciální riziko recidivy;
3. Velké chirurgické zákroky během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku, plánovaný chirurgický zákrok během období studie nebo pooperační komplikace z chirurgického zákroku provedeného během 2 měsíců před prvním podáním studovaného léku (kromě menších chirurgických zákroků, které zkoušející nepovažuje za ovlivnit účast ve studii, jako je umístění katétru nebo minimálně invazivní biopsie);
4. Přítomnost pleurálního výpotku, ascitu nebo perikardiálního výpotku s významnými příznaky nebo vyžadujícími drenáž;
5. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus. Definice: Hemoglobin A1C (HbA1c) ≥8 %; nebo 7 % ≤ Hemoglobin A1C < 8 %, doprovázené klinickými příznaky diabetu, jako je polyurie, polydipsie, polyfagie a ztráta hmotnosti. (Můžou být zahrnuti jedinci, kteří nebyli adekvátně léčeni ke kontrole hladiny cukru v krvi, po úpravě léčebného plánu, s glykémií nalačno ≤10 mmol/l, a které výzkumník považoval za vhodné k účasti v této studii);
6. Obdrželi živé vakcíny během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku nebo plánovali obdržet jakékoli živé vakcíny během období studie;

7. Jedinci s tendencí ke krvácení nebo s příznaky krvácení, včetně:

   1. Anamnéza aktivních vředů nebo perforací žaludku a dvanáctníku během 6 měsíců před první dávkou, přetrvávající pozitivní skrytá krev ve stolici, anamnéza gastrointestinálního krvácení, jako je ulcerózní kolitida;
   2. Anamnéza hemoptýzy (definovaná jako jasně červená krev nebo 2,5 ml) během 2 týdnů před první dávkou nebo přítomnost nezhojených ran, vředů nebo zlomenin;
   3. vaskulitida;
   4. Další stavy, které mohou způsobit krvácení, jak určí zkoušející;
8. Přítomnost závažných gastrointestinálních funkčních abnormalit, které mohou ovlivnit příjem, transport nebo absorpci testovaného léku (jako je neschopnost polykat, nekontrolovatelné zvracení, anamnéza rozsáhlé gastrointestinální resekce, chronický průjem, dlouhodobé užívání inhibitorů protonové pumpy (PPI) u žaludečních onemocnění, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, střevní obstrukce atd.);
9. Přítomnost metastáz do centrálního nervového systému (CNS), s výjimkou těch, kteří jsou asymptomatičtí, mají stabilní onemocnění a nevyžadují medikamentózní léčbu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby;
10. Současná komprese míchy (symptomatická nebo asymptomatická a zjištěná rentgenovým vyšetřením) nebo podezření na meningeální onemocnění (symptomatické nebo asymptomatické);
11. Zobrazení (CT nebo MRI) ukazuje, že nádor proniká do hlavních krevních cév nebo není jasně ohraničen od hlavních krevních cév;

12. Významná klinická kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:

    E. Akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris; F. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); G. Ejekční frakce levé komory < 50 % měřená echokardiografií nebo skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo se závažnými abnormalitami pohybu stěny; h. Anamnéza klinicky významných ventrikulárních arytmií (jako je setrvalá komorová tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes); i. Subjekty se špatně kontrolovanou hypertenzí, se systolickým krevním tlakem >160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem >100 mmHg; j. Arteriální/venózní trombotické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza a plicní embolie; Je povolena léčba nízkomolekulárním heparinem a užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo protidestičkových léků (jako je aspirin (>325 mg/den), klopidogrel (>75 mg/den), dipyridamol, tiklopidin nebo cilostazol , atd.) je po celou dobu studia zakázáno; k. Jiné arytmie, které výzkumník považoval za nevhodné pro zahrnutí do této studie (jako je atrioventrikulární blok třetího stupně);

13. Přítomnost jiných závažných nebo nekontrolovaných onemocnění, která zkoušející považuje za nevhodná pro účast v tomto klinickém hodnocení nebo mohou ovlivnit soulad subjektu s protokolem studie, včetně, ale bez omezení na:

    1. Intersticiální onemocnění plic, radiační pneumonitida nebo pneumonitida související s léky vyžadující léčbu steroidy;
    2. Anamnéza nekontrolovaných dědičných nebo získaných trombotických onemocnění;
    3. Přetrvávající nebo aktivní infekce, včetně, ale bez omezení na: virus hepatitidy B (který má pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní antigen hepatitidy B e a HBV-DNA vyšší než je horní hranice normálu laboratoře centra), virus hepatitidy C ( splňující jak HCV-Ab pozitivní, tak HCV-RNA pozitivní), virus lidské imunodeficience (HIV-Ab pozitivní), syfilis pozitivní nespecifické protilátky (rychlý plasmatický reagin [RPR] nebo toluidinový červený nezahřívaný sérový test [TRUST]) bez klinických příznaků, nebo jiné aktivní infekce, které vyžadují systémovou léčbu během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku;
    4. Těžké nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny;
14. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu nebo duševní onemocnění;
15. Užívání léků nebo bylinných doplňků, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP 3A4 a CYP 2C8 během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku;
16. Dostali > 30 Gy nehrudní radikální radioterapie během 28 dnů před první dávkou, > 30 Gy hrudní radioterapie během 24 týdnů před první dávkou a ≤ 30 Gy paliativní radioterapie během 14 dnů před první dávkou;
17. Účast v další klinické studii a podání léku během 4 týdnů před první dávkou;
18. Jiné podmínky, které výzkumník považoval za nevhodné pro vstup do této studie.