Studio su BEBT-109 in soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule portatori di mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti hanno una comprensione completa, firmano volontariamente il modulo di consenso informato (ICF) e sono in grado di completare tutte le procedure dello studio;
2. Età ≥ 18 anni, sono ammissibili sia i maschi che le femmine;
3. Secondo l'ottava edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC) criteri di stadiazione TNM per il cancro del polmone: pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso confermato istologicamente o citologicamente che non è resecabile e intollerante o che rifiuta la radiochemioterapia sincrona radicale , con malattia localmente avanzata (stadio IIIB o IIIC), ricorrente o metastatica (stadio IV);
4. Nessun precedente trattamento sistemico per NSCLC localmente avanzato (stadio IIIB o IIIC) o ricorrente/metastatico (stadio IV). Nota: 1) La terapia neoadiuvante/adiuvante è consentita purché sia ​​stata completata almeno 6 mesi prima che la malattia venga diagnosticata come tumore localmente progressivo o metastatico; 2) Sono ammessi i partecipanti che in passato non hanno avuto successo con il trattamento con savolitinib;
5. Mutazioni di inserzione dell'esone 20 dell'EGFR confermate da test su sangue periferico o tessuto tumorale condotti da un ospedale terziario o da un'agenzia di test di terze parti qualificata e devono essere fornite le registrazioni. I pazienti possono avere solo mutazioni di inserzione dell'esone 20 di EGFR o possono avere anche altre mutazioni di EGFR o HER2;
6. Almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST V1.1 durante il periodo di screening. Lesioni precedentemente trattate con radioterapia non possono essere utilizzate come lesioni target a meno che non vi sia una chiara progressione radiologica dopo la radioterapia;
7. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1 e nessun calo del performance status entro due settimane prima del periodo di screening, con un tempo di sopravvivenza previsto ≥12 settimane;

8. A condizione che il soggetto non abbia ricevuto trasfusioni di sangue, eritropoietina, trombopoietina umana ricombinante o trattamento con fattori stimolanti le colonie entro 14 giorni prima del periodo di screening, i test di laboratorio indicano che il soggetto ha una funzione organica adeguata, tra cui:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica (PLT) ≥100×10^9/L; Emoglobina (HGB) ≥90 g/L;
   • Bilirubina sierica totale (TBIL) ≤1,5×limite superiore della norma (ULN) (per i pazienti con sindrome di Gilbert, è consentita una bilirubina totale ≤3×ULN);
   • AST e ALT ≤2,5×ULN (per i soggetti con metastasi epatiche, sono consentiti AST e ALT ≤5×ULN);
   • Clearance della creatinina ≥45 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault) e proteine ​​urinarie ≤1+ o per soggetti con proteine ​​urinarie ≥2+, il totale delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore è ≤1 g/24 h;
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN, tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5×ULN;
9. I partecipanti con una storia di cirrosi epatica hanno un punteggio Child-Pugh di A o B ≤7 allo screening;
10. L'intervallo QT valutato dall'ECG allo screening è normale, definito come intervallo QT corretto (Fridericia) (QTcF) ≤450 ms (per i maschi) o ≤470 ms (per le femmine) (quelli che non soddisfano lo standard devono essere ripetuti due volte, e viene preso il valore medio corretto delle tre misurazioni);
11. I partecipanti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodi ormonali o di barriera) durante il periodo di studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco e non devono allattare al seno, con un test di gravidanza sul sangue negativo prima la prima amministrazione.

Criteri di esclusione:

1. Storia di gravi malattie allergiche (come asma incontrollabile), gravi allergie ai farmaci (compresi i farmaci sperimentali non ancora commercializzati) o allergie note o intolleranza a qualsiasi farmaco o componente del farmaco in questo studio;
2. Diagnosi di altri tumori maligni primari oltre al NSCLC, ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle non melanoma o carcinoma cervicale in situ che è stato adeguatamente trattato e curato, cancro della prostata non metastatico o altri tumori maligni primari che sono stati chiaramente liberi da recidiva da almeno 3 anni dall'ultimo trattamento e presentano un basso rischio potenziale di recidiva;
3. Interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, interventi chirurgici programmati durante il periodo dello studio o complicanze postoperatorie derivanti da un intervento chirurgico eseguito entro 2 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio (ad eccezione degli interventi chirurgici minori che lo sperimentatore ritiene non influenzare la partecipazione allo studio, come il posizionamento del catetere o la biopsia mininvasiva);
4. Presenza di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico con sintomi significativi o che richiedono drenaggio;
5. Diabete mellito scarsamente controllato. Definizione: emoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8%; o 7% ≤ emoglobina A1C < 8%, accompagnato da sintomi clinici di diabete, come poliuria, polidipsia, polifagia e perdita di peso. (Possono essere inclusi i soggetti che non sono stati adeguatamente trattati per controllare la glicemia, dopo aver modificato il piano di trattamento farmacologico, con glicemia a digiuno ≤10 mmol/L e ritenuti idonei a partecipare a questo studio dallo sperimentatore);
6. Ha ricevuto vaccini vivi entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o ha pianificato di ricevere vaccini vivi durante il periodo di studio;

7. Soggetti con tendenza al sanguinamento o evidenza di sanguinamento, tra cui:

   1. Storia di ulcere attive o perforazioni dello stomaco e del duodeno entro 6 mesi prima della prima dose, sangue occulto fecale positivo persistente, storia di sanguinamento gastrointestinale come colite ulcerosa;
   2. Storia di emottisi (definita come sangue rosso vivo o 2,5 ml) entro 2 settimane prima della prima dose o presenza di ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture;
   3. Vasculite;
   4. Altre condizioni che possono causare sanguinamento come determinato dallo sperimentatore;
8. Presenza di gravi anomalie funzionali gastrointestinali che possono influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento del farmaco in esame (come incapacità di deglutire, vomito incontrollabile, storia di estesa resezione gastrointestinale, diarrea cronica, uso a lungo termine di inibitori della pompa protonica (PPI) per malattie gastriche, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ostruzione intestinale, ecc.);
9. Presenza di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione di coloro che sono asintomatici, hanno una malattia stabile e non richiedono trattamento farmacologico entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio;
10. Attuale compressione del midollo spinale (sintomatica o asintomatica e rilevata mediante esame radiografico) o sospetta malattia meningea (sintomatica o asintomatica);
11. L'imaging (TC o RM) mostra che il tumore invade i vasi sanguigni principali o non è chiaramente delimitato dai vasi sanguigni principali;

12. Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari cliniche significative entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio, incluse ma non limitate a:

    e. Infarto miocardico acuto, angina instabile; F. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); G. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% misurata mediante ecocardiografia o scansione con acquisizione multigate (MUGA) o con gravi anomalie della cinetica parietale; H. Storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione di punta); io. Soggetti con ipertensione scarsamente controllata, con pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg; J. Eventi trombotici arteriosi/venosi, quali accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare; è consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare e l'uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o farmaci antiaggreganti piastrinici (come aspirina (> 325 mg/giorno), clopidogrel (> 75 mg/giorno), dipiridamolo, ticlopidina o cilostazolo , ecc.) è vietato durante tutto il periodo degli studi; K. Altre aritmie ritenute non idonee all'inclusione in questo studio dallo sperimentatore (come blocco atrioventricolare di terzo grado);

13. Presenza di altre malattie gravi o non controllate che lo sperimentatore ritiene non idonee alla partecipazione a questo studio clinico o che potrebbero influenzare la conformità del soggetto al protocollo di studio, incluso ma non limitato a:

    1. Malattia polmonare interstiziale, polmonite da radiazioni o polmonite correlata a farmaci che richiedono un trattamento con steroidi;
    2. Storia di malattie trombotiche ereditarie o acquisite incontrollate;
    3. Infezioni persistenti o attive, incluse ma non limitate a: virus dell'epatite B (positivo sia per l'antigene di superficie dell'epatite B che per l'antigene e dell'epatite B e HBV-DNA superiore al limite superiore della norma del laboratorio del centro), virus dell'epatite C ( positivo sia per HCV-Ab che per HCV-RNA), virus dell'immunodeficienza umana (HIV-Ab positivo), positivo per anticorpi non specifici della sifilide (reagina plasmatica rapida [RPR] o test su siero non riscaldato con rosso di toluidina [TRUST]) senza sintomi clinici, o altre infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
    4. Ferite gravi o non cicatrizzate, ulcere o fratture;
14. Storia di abuso di droghe o alcol o di malattie mentali;
15. Uso di farmaci o integratori a base di erbe che sono forti inibitori o induttori del CYP 3A4 e CYP 2C8 entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
16. Ricevuto > 30 Gy di radioterapia radicale non toracica entro 28 giorni prima della prima dose, > 30 Gy di radioterapia toracica entro 24 settimane prima della prima dose e ≤ 30 Gy di radioterapia palliativa entro 14 giorni prima della prima dose;
17. Partecipazione ad un altro studio clinico e somministrazione del farmaco entro 4 settimane prima della prima dose;
18. Altre condizioni ritenute inadatte per l'ingresso in questo studio da parte dello sperimentatore.