Исследование BEBT-109 у субъектов с немелкоклеточным раком легкого, несущих инсерционные мутации экзона 20 EGFR

Критерии включения:

1. Участники имеют полное понимание, добровольно подписывают форму информированного согласия (ICF) и способны выполнить все процедуры исследования;
2. Возраст ≥18 лет, допускаются как мужчины, так и женщины;
3. В соответствии с 8-м изданием Американского объединенного комитета по раку (AJCC) критерии стадирования рака легких TNM: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), который является неоперабельным и непереносимым или отказывается от радикальной синхронной радиохимиотерапии. при местно-распространенном (стадия IIIB или IIIC), рецидивирующем или метастатическом (стадия IV) заболевании;
4. Никакого предшествующего системного лечения местнораспространенного (стадия IIIB или IIIC) или рецидивирующего/метастатического (стадия IV) НМРЛ. Примечание: 1) Неоадъювантная/адъювантная терапия разрешена при условии, что она была завершена не менее чем за 6 месяцев до того, как заболевание будет диагностировано как местно-прогрессирующая или метастатическая опухоль; 2) Допускаются участники, которым в прошлом не удалось пройти лечение саволитинибом;
5. Инсерционные мутации экзона 20 EGFR подтверждены тестированием периферической крови или опухолевой ткани, проведенным больницей третичного уровня или квалифицированным сторонним агентством по тестированию, и должны быть предоставлены записи. Пациенты могут иметь только инсерционные мутации экзона 20 EGFR или другие мутации EGFR или HER2;
6. По крайней мере, одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST V1.1, в течение периода скрининга. Поражения, ранее подвергавшиеся лучевой терапии, не могут использоваться в качестве целевых поражений, если после лучевой терапии не наблюдается явного радиологического прогрессирования;
7. Оценка работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1, отсутствие ухудшения работоспособности в течение двух недель до периода скрининга, ожидаемое время выживания ≥12 недель;

8. При условии, что субъект не получал переливания крови, эритропоэтина, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина или лечения колониестимулирующим фактором в течение 14 дней до периода скрининга, лабораторные тесты показывают, что у субъекта имеется адекватная функция органов, включая:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥100×10^9/л; Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л;
   • Общий сывороточный билирубин (TBIL) ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН) (для пациентов с синдромом Жильбера допускается общий билирубин ≤3×ВГН);
   • АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН (для пациентов с метастазами в печени допускается АСТ и АЛТ ≤5×ВГН);
   • Клиренс креатинина ≥45 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) и белок мочи ≤1+ или для субъектов с белком мочи ≥2+ общее количество белка в моче за 24 часа составляет ≤1 г/24 ч;
   • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН, протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН;
9. Участники с циррозом печени в анамнезе имеют оценку Чайлд-Пью A или B ≤7 при скрининге;
10. Интервал QT, оцененный с помощью ЭКГ при скрининге, является нормальным и определяется как скорректированный интервал QT (Fridericia) (QTcF) ≤450 мс (для мужчин) или ≤470 мс (для женщин) (тех, кто не соответствует стандарту, необходимо пройти повторное тестирование дважды, и берется среднее скорректированное значение трех измерений);
11. Участники мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные или барьерные методы) в течение периода исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последнего приема препарата, а также не должны кормить грудью при отрицательном тесте крови на беременность до первая администрация.

Критерий исключения:

1. В анамнезе тяжелые аллергические заболевания (например, неконтролируемая астма), тяжелая аллергия на лекарства (включая исследуемые препараты, еще не поступившие на рынок) или известные аллергии или непереносимость любого лекарства или компонента лекарства, участвовавших в этом исследовании;
2. Диагностика других первичных злокачественных опухолей, помимо НМРЛ, за исключением следующих: немеланомный рак кожи или рак шейки матки in situ, прошедший адекватное лечение и излечение, неметастатический рак предстательной железы или другие первичные злокачественные опухоли, которые явно не имели рецидивов. в течение как минимум 3 лет с момента последнего лечения и имеют низкий потенциальный риск рецидива;
3. Крупные хирургические процедуры в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата, плановые операции в течение периода исследования или послеоперационные осложнения в результате операции, выполненной в течение 2 месяцев до первого введения исследуемого препарата (за исключением небольших операций, которые, по мнению исследователя, не повлиять на участие в исследовании, например, установка катетера или минимально инвазивная биопсия);
4. Наличие плеврального выпота, асцита или перикардиального выпота со выраженными симптомами или требующего дренирования;
5. Плохо контролируемый сахарный диабет. Определение: Гемоглобин A1C (HbA1c) ≥8%; или 7% ≤ Гемоглобин A1C < 8%, что сопровождается клиническими симптомами диабета, такими как полиурия, полидипсия, полифагия и потеря веса. (Могут быть включены субъекты, которые не получали адекватного лечения для контроля уровня сахара в крови после корректировки плана медикаментозного лечения, с уровнем глюкозы в крови натощак ≤10 ммоль/л и которых исследователь счел подходящими для участия в этом исследовании);
6. Получили живые вакцины в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата или планируют получать любые живые вакцины в течение периода исследования;

7. Субъекты со склонностью к кровотечениям или признаками кровотечения, в том числе:

   1. Активные язвы или перфорации желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы, стойкий положительный результат в кале на скрытую кровь, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, такие как язвенный колит;
   2. Кровохарканье в анамнезе (определяемое как ярко-красная кровь или 2,5 мл) в течение 2 недель до приема первой дозы или наличие незаживающих ран, язв или переломов;
   3. васкулит;
   4. Другие состояния, которые могут вызвать кровотечение по определению исследователя;
8. Наличие тяжелых функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание исследуемого препарата (например, неспособность глотать, неконтролируемая рвота, обширная резекция желудочно-кишечного тракта в анамнезе, хроническая диарея, длительное применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) при заболеваниях желудка, болезни Крона, язвенном колите, кишечной непроходимости и др.);
9. Наличие метастазов в центральную нервную систему (ЦНС), за исключением тех, кто не имеет симптомов, имеет стабильное заболевание и не требует медикаментозного лечения в течение 4 недель до начала исследуемого лечения;
10. Текущая компрессия спинного мозга (симптомная или бессимптомная, выявляемая при рентгенологическом исследовании) или подозрение на менингеальное заболевание (симптомное или бессимптомное);
11. Визуализация (КТ или МРТ) показывает, что опухоль прорастает основные кровеносные сосуды или не четко отграничена от крупных кровеносных сосудов;

12. Значительные клинические сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, включая, помимо прочего:

    е. Острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; ф. застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); г. Фракция выброса левого желудочка <50%, измеренная с помощью эхокардиографии или мультигейтного сканирования (MUGA), или при тяжелых нарушениях движения стенок; час Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (такие как устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание-мерцание-мерцание); я. Субъекты с плохо контролируемой артериальной гипертензией, с систолическим артериальным давлением >160 мм рт.ст. или диастолическим артериальным давлением >100 мм рт.ст.; Дж. Артериальные/венозные тромботические явления, такие как нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен и легочная эмболия; разрешено лечение низкомолекулярным гепарином, а также использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или антиагрегантов (таких как аспирин (>325 мг/день), клопидогрел (>75 мг/день), дипиридамол, тиклопидин или цилостазол. и т.п.) запрещено на протяжении всего периода обучения; к. Другие аритмии, которые исследователь счел неподходящими для включения в это исследование (например, атриовентрикулярная блокада третьей степени);

13. Наличие других тяжелых или неконтролируемых заболеваний, которые исследователь считает неподходящими для участия в данном клиническом исследовании или могут повлиять на соблюдение субъектом протокола исследования, включая, помимо прочего:

    1. Интерстициальное заболевание легких, радиационный пневмонит или пневмонит, связанный с приемом лекарств, требующий лечения стероидами;
    2. Неконтролируемые наследственные или приобретенные тромботические заболевания в анамнезе;
    3. Персистирующие или активные инфекции, включая, помимо прочего: вирус гепатита В (отвечающий как положительному поверхностному антигену гепатита В, так и положительному антигену е гепатита В, а ДНК-ВГВ превышает верхний предел нормы лаборатории центра), вирус гепатита С ( одновременно положительный результат на антитела к ВГС и положительный результат на РНК ВГС), вирус иммунодефицита человека (положительный антитела к ВИЧ), положительный результат на неспецифические антитела к сифилису (быстрый тест на плазменный реагин [RPR] или тест на ненагретую сыворотку с толуидиновым красным [ДОВЕРИЕ]) без клинических симптомов, или другие активные инфекции, требующие системного лечения в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата;
    4. Тяжелые или незаживающие раны, язвы или переломы;
14. История злоупотребления наркотиками или алкоголем или психических заболеваний;
15. Использование препаратов или растительных добавок, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP 3A4 и CYP 2C8, в течение 14 дней до первого приема исследуемого препарата;
16. Получили >30 Гр неторакальной радикальной лучевой терапии в течение 28 дней до первой дозы, >30 Гр торакальной лучевой терапии в течение 24 недель до первой дозы и ≤30 Гр паллиативной лучевой терапии в течение 14 дней до первой дозы;
17. Участие в другом клиническом исследовании и прием препарата в течение 4 недель до приема первой дозы;
18. Другие условия, которые исследователь считает неподходящими для включения в данное исследование.