Badanie BEBT-109 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc niosącym mutacje insercyjne w eksonie 20 EGFR

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy posiadają pełną wiedzę, dobrowolnie podpisują Formularz Świadomej Zgody (ICF) i są w stanie przejść wszystkie procedury próbne;
2. Wiek ≥18 lat, kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety;
3. Według 8. edycji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) kryteria klasyfikacji TNM w przypadku raka płuc: pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC), który jest nieoperacyjny i nietolerancyjny lub odmawia radykalnej synchronicznej radiochemioterapii z chorobą miejscowo zaawansowaną (stadium IIIB lub IIIC), nawrotową lub z przerzutami (stadium IV);
4. Brak wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego w przypadku miejscowo zaawansowanego (stadium IIIB lub IIIC) lub nawrotowego/przerzutowego (stadium IV) NSCLC. Uwaga: 1) Terapia neoadiuwantowa/adiuwantowa jest dozwolona pod warunkiem jej zakończenia co najmniej 6 miesięcy przed rozpoznaniem choroby jako nowotworu miejscowo postępującego lub przerzutowego; 2) Dopuszczeni są uczestnicy, u których leczenie sawolitynibem w przeszłości zakończyło się niepowodzeniem;
5. Mutacje insercyjne w eksonie 20 EGFR potwierdzone badaniem krwi obwodowej lub tkanki nowotworowej przeprowadzonym przez szpital trzeciego stopnia lub wykwalifikowaną zewnętrzną agencję badawczą; należy przedstawić dokumentację. Pacjenci mogą mieć tylko mutacje insercyjne w eksonie 20 EGFR lub mogą mieć także inne mutacje EGFR lub HER2;
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana spełniająca kryteria RECIST V1.1 w okresie badań przesiewowych. Zmiany leczone wcześniej radioterapią nie mogą być stosowane jako zmiany docelowe, chyba że po radioterapii nastąpi wyraźna progresja radiologiczna;
7. wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0-1 i brak pogorszenia stanu sprawności w ciągu dwóch tygodni przed okresem przesiewowym, przy oczekiwanym czasie przeżycia ≥12 tygodni;

8. Pod warunkiem, że pacjent nie otrzymał transfuzji krwi, erytropoetyny, rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny lub leczenia czynnikiem stymulującym kolonie w ciągu 14 dni przed okresem przesiewowym, badania laboratoryjne wskazują, że pacjent ma odpowiednią czynność narządów, w tym:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10^9/l; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/l;
   • Stężenie bilirubiny całkowitej (TBIL) ≤1,5×górna granica normy (GGN) (u pacjentów z zespołem Gilberta dopuszcza się bilirubinę całkowitą ≤3×GGN);
   • AST i ALT ≤2,5×GGN (dla osób z przerzutami do wątroby dopuszcza się AST i ALT ≤5×GGN);
   • Klirens kreatyniny ≥45 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i białko w moczu ≤1+ lub u osób z białkiem w moczu ≥2+ dobowa całkowita ilość białka w moczu wynosi ≤1 g/24 h;
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (APTT) ≤1,5×ULN, czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×ULN;
9. Uczestnicy, u których w przeszłości występowała marskość wątroby, podczas badania przesiewowego uzyskali wynik A lub B ≤7 w skali Child-Pugh;
10. Odstęp QT oceniany w badaniu EKG w badaniu przesiewowym jest prawidłowy, definiowany jako skorygowany odstęp QT (Fridericia) (QTcF) ≤450 ms (dla mężczyzn) lub ≤470 ms (dla kobiet) (osoby niespełniające normy wymagają dwukrotnego badania ponownie, i przyjmuje się średnią skorygowaną wartość z trzech pomiarów);
11. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (metod hormonalnych lub barierowych) w okresie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu leku oraz nie mogą karmić piersią, mając przed badaniem ujemny wynik testu ciążowego z krwi pierwsza administracja.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia poważnych chorób alergicznych (takich jak niekontrolowana astma), ciężkich alergii na leki (w tym leki badane, które nie zostały jeszcze wprowadzone do obrotu), lub znanych alergii lub nietolerancji na jakikolwiek lek lub składnik leku objęty tym badaniem;
2. Rozpoznanie innych pierwotnych nowotworów złośliwych poza NSCLC, z wyjątkiem następujących: nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ, który został odpowiednio leczony i wyleczony, rak prostaty bez przerzutów lub inne pierwotne nowotwory złośliwe, które były wyraźnie wolne od nawrotów przez co najmniej 3 lata od ostatniego leczenia i mają niskie potencjalne ryzyko nawrotu;
3. Poważne zabiegi chirurgiczne w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku, planowana operacja w okresie badania lub powikłania pooperacyjne w wyniku operacji przeprowadzonej w ciągu 2 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku (z wyjątkiem drobnych operacji, które badacz uzna za niestosowne) mieć wpływ na udział w badaniu, np. umieszczenie cewnika lub biopsja minimalnie inwazyjna);
4. Obecność wysięku opłucnowego, wodobrzusza lub wysięku osierdziowego z istotnymi objawami lub wymagającym drenażu;
5. Źle kontrolowana cukrzyca. Definicja: Hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8%; lub 7% ≤ Hemoglobina A1C < 8%, któremu towarzyszą objawy kliniczne cukrzycy, takie jak wielomocz, polidypsja, polifagia i utrata masy ciała. (Można uwzględnić osoby, które nie były odpowiednio leczone w celu kontrolowania poziomu cukru we krwi, po dostosowaniu planu leczenia lekiem, z poziomem glukozy we krwi na czczo ≤10 mmol/l i które badacz uznał za odpowiednie do udziału w tym badaniu);
6. Otrzymałeś żywe szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku lub planujesz otrzymać jakiekolwiek żywe szczepionki w okresie badania;

7. Pacjenci ze skłonnością do krwawień lub objawami krwawienia, w tym:

   1. Czynne wrzody lub perforacje żołądka i dwunastnicy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, utrzymujący się dodatni wynik badania krwi utajonej w kale, krwawienia z przewodu pokarmowego, takie jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego w wywiadzie;
   2. Krwioplucie w wywiadzie (określane jako jaskrawoczerwona krew lub objętość 2,5 ml) w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub obecność niezagojonych ran, owrzodzeń lub złamań;
   3. zapalenie naczyń;
   4. Inne stany, które mogą powodować krwawienie, określone przez badacza;
8. Obecność poważnych zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego, które mogą mieć wpływ na przyjmowanie, transport lub wchłanianie badanego leku (takie jak niemożność połykania, niekontrolowane wymioty, rozległa resekcja przewodu pokarmowego w wywiadzie, przewlekła biegunka, długotrwałe stosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPI) na choroby żołądka, chorobę Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, niedrożność jelit itp.);
9. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem przypadków bezobjawowych, ze stabilną chorobą i niewymagających leczenia farmakologicznego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego;
10. Aktualny ucisk rdzenia kręgowego (objawowy lub bezobjawowy i wykrywany w badaniu radiologicznym) lub podejrzenie choroby opon mózgowo-rdzeniowych (objawowa lub bezobjawowa);
11. Obrazowanie (CT lub MRI) pokazuje, że guz nacieka główne naczynia krwionośne lub nie jest wyraźnie oddzielony od głównych naczyń krwionośnych;

12. Istotne kliniczne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem badanego leku, w tym między innymi:

    mi. Ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa; F. zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); G. Frakcja wyrzutowa lewej komory <50% mierzona za pomocą echokardiografii lub skanu wielobramkowego (MUGA) lub z poważnymi zaburzeniami kurczliwości; H. Komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie (takie jak utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes); I. Pacjenci ze słabo kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, ze skurczowym ciśnieniem krwi >160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi >100 mmHg; J. Zdarzenia zakrzepowe tętnicze/żylne, takie jak incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; dozwolone jest leczenie heparyną drobnocząsteczkową oraz stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub leków przeciwpłytkowych (takich jak aspiryna (>325 mg/dobę), klopidogrel (>75 mg/dobę), dipirydamol, tyklopidyna lub cilostazol itp.) jest zabronione przez cały okres studiów; k. Inne arytmie uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia do tego badania (takie jak blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia);

13. Obecność innych poważnych lub niekontrolowanych chorób, które badacz uzna za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu klinicznym lub które mogą mieć wpływ na przestrzeganie przez uczestnika protokołu badania, w tym między innymi:

    1. Śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc lub polekowe zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami;
    2. Historia niekontrolowanych dziedzicznych lub nabytych chorób zakrzepowych;
    3. Trwałe lub aktywne zakażenia, w tym między innymi: wirus zapalenia wątroby typu B (stwierdzający dodatni wynik zarówno pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, jak i antygenu e wirusa zapalenia wątroby typu B oraz HBV-DNA przekraczający górną granicę normy laboratorium ośrodka), wirus zapalenia wątroby typu C ( dodatnie zarówno pod względem HCV-Ab, jak i HCV-RNA), ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-Ab dodatniego), dodatniego wyniku na nieswoiste przeciwciała przeciwko kile (szybka reagina osocza [RPR] lub test nieogrzewanej surowicy z czerwienią toluidynową [TRUST]) bez objawów klinicznych, lub inne aktywne zakażenia wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
    4. Ciężkie lub niezagojone rany, wrzody lub złamania;
14. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu lub choroby psychicznej;
15. Stosowanie leków lub suplementów ziołowych będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP 3A4 i CYP 2C8 w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku;
16. Otrzymano >30Gy radioterapii radykalnej innej niż klatka piersiowa w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką, >30Gy radioterapii klatki piersiowej w ciągu 24 tygodni przed pierwszą dawką i ≤30Gy radioterapii paliatywnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką;
17. Udział w kolejnym badaniu klinicznym i podanie leku w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
18. Inne schorzenia uznane przez badacza za nieodpowiednie do włączenia do tego badania.