Estudo de BEBT-109 em indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas com mutações de inserção no éxon 20 do EGFR

Critério de inclusão:

1. Os participantes têm compreensão abrangente, assinam voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e são capazes de concluir todos os procedimentos do estudo;
2. Idade ≥18 anos, sendo elegíveis homens e mulheres;
3. De acordo com a 8ª edição do American Joint Committee on Cancer （AJCC）Critérios de estadiamento TNM para câncer de pulmão: pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) não escamoso confirmado histologicamente ou citologicamente que é irressecável e intolerante ou recusa radioquimioterapia radical síncrona , com doença localmente avançada (estágio IIIB ou IIIC), recorrente ou metastática (estágio IV);
4. Nenhum tratamento sistêmico prévio para NSCLC localmente avançado (estágio IIIB ou IIIC) ou recorrente/metastático (estágio IV). Nota: 1) A terapia neoadjuvante/adjuvante é permitida desde que tenha sido concluída pelo menos 6 meses antes da doença ser diagnosticada como tumor localmente progressivo ou metastático; 2) São permitidos participantes que falharam no tratamento com savolitinibe no passado;
5. Mutações de inserção do exon 20 do EGFR confirmadas por testes de sangue periférico ou tecido tumoral conduzidos por um hospital terciário ou uma agência de testes terceirizada qualificada, e registros devem ser fornecidos. Os pacientes podem ter apenas mutações de inserção no exon 20 do EGFR ou também podem ter outras mutações no EGFR ou HER2;
6. Pelo menos uma lesão mensurável que atenda aos critérios RECIST V1.1 durante o período de triagem. Lesões previamente tratadas com radioterapia não podem ser utilizadas como lesões-alvo, a menos que haja clara progressão radiológica após a radioterapia;
7. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 e nenhum declínio no status de desempenho dentro de duas semanas antes do período de triagem, com um tempo de sobrevivência esperado ≥12 semanas;

8. Desde que o sujeito não tenha recebido transfusão de sangue, eritropoietina, trombopoietina humana recombinante ou tratamento com fator estimulador de colônias dentro de 14 dias antes do período de triagem, os testes laboratoriais indicam que o sujeito tem função orgânica adequada, incluindo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L;
   • Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1,5×limite superior do normal (LSN) (para pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤3×ULN é permitida);
   • AST e ALT ≤2,5×ULN (para aqueles com metástase hepática, AST e ALT ≤5×ULN são permitidos);
   • Depuração de creatinina ≥45 ml/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault) e proteína na urina ≤1+ ou para indivíduos com proteína na urina ≥2+, o total de proteína na urina de 24 horas é ≤1 g/24 h;
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5×ULN, tempo de protrombina (TP) ≤1,5×ULN, razão normalizada internacional (INR) ≤1,5×ULN;
9. Os participantes com histórico de cirrose hepática apresentam pontuação de Child-Pugh A ou B ≤7 na triagem;
10. O intervalo QT avaliado por ECG na triagem é normal, definido como o intervalo QT corrigido (Fridericia) (QTcF) ≤450 ms (para homens) ou ≤470 ms (para mulheres) (aqueles que não atendem ao padrão precisam ser testados novamente duas vezes, e é obtido o valor médio corrigido das três medições);
11. Participantes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(métodos hormonais ou de barreira) durante o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração do medicamento, e não devem amamentar, com um teste de gravidez no sangue negativo antes a primeira administração.

Critério de exclusão:

1. História de doenças alérgicas graves (como asma incontrolável), alergias graves a medicamentos (incluindo medicamentos experimentais ainda não comercializados) ou alergias ou intolerância conhecidas a qualquer medicamento ou componente do medicamento neste estudo;
2. Diagnóstico de outros tumores malignos primários além do CPNPC, exceto os seguintes: câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ que tenha sido adequadamente tratado e curado, câncer de próstata não metastático ou outros tumores malignos primários que tenham sido claramente livres de recorrência há pelo menos 3 anos desde o último tratamento e têm baixo risco potencial de recorrência;
3. Procedimentos cirúrgicos importantes dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, cirurgia planejada durante o período do estudo ou complicações pós-operatórias de cirurgia realizada dentro de 2 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo (exceto para pequenas cirurgias que o investigador considera não afetar a participação no estudo, como colocação de cateter ou biópsia minimamente invasiva);
4. Presença de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico com sintomas significativos ou com necessidade de drenagem;
5. Diabetes mellitus mal controlado. Definição: Hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8%; ou 7% ≤ Hemoglobina A1C < 8%, acompanhada de sintomas clínicos de diabetes, como poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso. (Podem ser incluídos indivíduos que não foram tratados adequadamente para controle da glicemia, após ajuste do plano de tratamento medicamentoso, com glicemia de jejum ≤10 mmol/L, e considerados adequados para participar deste estudo pelo investigador);
6. Recebeu vacinas vivas 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo ou planeja receber quaisquer vacinas vivas durante o período do estudo;

7. Indivíduos com tendência a sangrar ou evidência de sangramento, incluindo:

   1. História de úlceras ativas ou perfurações do estômago e duodeno nos 6 meses anteriores à primeira dose, sangue oculto nas fezes positivo persistente, história de sangramento gastrointestinal, como colite ulcerativa;
   2. História de hemoptise (definida como sangue vermelho brilhante ou 2,5 ml) nas 2 semanas antes da primeira dose, ou presença de feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas;
   3. Vasculite;
   4. Outras condições que possam causar sangramento conforme determinado pelo investigador;
8. Presença de anormalidades funcionais gastrointestinais graves que podem afetar a ingestão, transporte ou absorção do medicamento em teste (como incapacidade de engolir, vômito incontrolável, história de ressecção gastrointestinal extensa, diarreia crônica, uso prolongado de inibidores da bomba de prótons (IBP) para doenças gástricas, doença de Crohn, colite ulcerosa, obstrução intestinal, etc.);
9. Presença de metástase no sistema nervoso central (SNC), exceto para aqueles que são assintomáticos, apresentam doença estável e não necessitam de tratamento medicamentoso nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo;
10. Compressão medular atual (sintomática ou assintomática, e detectada por exame radiográfico) ou suspeita de doença meníngea (sintomática ou assintomática);
11. Os exames de imagem (TC ou RM) mostram que o tumor invade os principais vasos sanguíneos ou não está claramente demarcado dos principais vasos sanguíneos;

12. Doenças clínicas cardiovasculares e cerebrovasculares clínicas significativas nos 6 meses anteriores à primeira administração do medicamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a:

    e. Infarto agudo do miocárdio, angina instável; f. insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); g. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% medida por ecocardiografia ou varredura de aquisição multigate (MUGA) ou com anormalidades graves de motilidade parietal; h. História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pointes); eu. Indivíduos com hipertensão mal controlada, com pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg; j. Eventos trombóticos arteriais/venosos, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda e embolia pulmonar; o tratamento com heparina de baixo peso molecular é permitido e o uso de antiinflamatórios não esteroides (AINEs) ou antiplaquetários (como aspirina (>325 mg/dia), clopidogrel (>75 mg/dia), dipiridamol, ticlopidina ou cilostazol , etc.) é proibido durante todo o período de estudo; k. Outras arritmias consideradas inadequadas para inclusão neste estudo pelo investigador (como bloqueio atrioventricular de terceiro grau);

13. Presença de outras doenças graves ou não controladas que o investigador considere inadequadas para participação neste ensaio clínico ou que possam afetar a conformidade do sujeito com o protocolo do estudo, incluindo, mas não se limitando a:

    1. Doença pulmonar intersticial, pneumonite por radiação ou pneumonite relacionada a medicamentos que requerem tratamento com esteróides;
    2. História de doenças trombóticas hereditárias ou adquiridas não controladas;
    3. Infecções persistentes ou ativas, incluindo, mas não se limitando a: vírus da hepatite B (atendendo ao antígeno de superfície da hepatite B positivo ou antígeno e da hepatite B positivo e HBV-DNA maior que o limite superior do normal do laboratório do centro), vírus da hepatite C ( encontrando tanto HCV-Ab positivo quanto HCV-RNA positivo), vírus da imunodeficiência humana (HIV-Ab positivo), anticorpo inespecífico de sífilis positivo (reagina plasmática rápida [RPR] ou teste de soro vermelho não aquecido de toluidina [TRUST]) sem sintomas clínicos, ou outras infecções ativas que requerem tratamento sistêmico dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo;
    4. Feridas, úlceras ou fraturas graves ou não cicatrizadas;
14. História de abuso de drogas ou álcool ou doença mental;
15. Uso de medicamentos ou suplementos fitoterápicos que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP 3A4 e CYP 2C8 nos 14 dias anteriores à primeira administração do medicamento em estudo;
16. Recebeu> 30Gy de radioterapia radical não torácica 28 dias antes da primeira dose,> 30Gy de radioterapia torácica 24 semanas antes da primeira dose e ≤30Gy de radioterapia paliativa 14 dias antes da primeira dose;
17. Participação em outro ensaio clínico e administração do medicamento nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
18. Outras condições consideradas inadequadas para entrada neste estudo pelo investigador.