Estudio de BEBT-109 en sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas que portan mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR

Criterios de inclusión:

1. Los participantes tienen un conocimiento integral, firman voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) y son capaces de completar todos los procedimientos del ensayo;
2. Edad ≥18 años, tanto hombres como mujeres son elegibles;
3. Según los criterios de estadificación TNM del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) de la octava edición para el cáncer de pulmón: pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) no escamoso confirmado histológicamente o citológicamente que es irresecable e intolerante o rechaza la radioquimioterapia radical sincrónica , con enfermedad localmente avanzada (estadio IIIB o IIIC), recurrente o metastásica (estadio IV);
4. Sin tratamiento sistémico previo para el NSCLC localmente avanzado (estadio IIIB o IIIC) o recurrente/metastásico (estadio IV). Nota: 1) Se permite la terapia neoadyuvante/adyuvante siempre que se haya completado al menos 6 meses antes de que la enfermedad sea diagnosticada como tumor localmente progresivo o metastásico; 2) Se permiten participantes en los que el tratamiento con savolitinib haya fracasado en el pasado;
5. Mutaciones de inserción del exón 20 del EGFR confirmadas mediante pruebas de sangre periférica o de tejido tumoral realizadas por un hospital terciario o una agencia de pruebas externa calificada, y se deben proporcionar registros. Los pacientes pueden tener solo mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR o también pueden tener otras mutaciones de EGFR o HER2;
6. Al menos una lesión medible que cumpla con los criterios RECIST V1.1 durante el período de selección. Las lesiones previamente tratadas con radioterapia no pueden utilizarse como lesiones diana a menos que exista una clara progresión radiológica después de la radioterapia;
7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1, y sin disminución del estado funcional dentro de las dos semanas anteriores al período de selección, con un tiempo de supervivencia esperado ≥12 semanas;

8. Siempre que el sujeto no haya recibido transfusión de sangre, eritropoyetina, trombopoyetina humana recombinante o tratamiento con factor estimulante de colonias dentro de los 14 días anteriores al período de selección, las pruebas de laboratorio indican que el sujeto tiene una función orgánica adecuada, que incluye:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×10^9/L; Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L;
   • Bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) (para pacientes con síndrome de Gilbert, se permite bilirrubina total ≤3 × LSN);
   • AST y ALT ≤2,5 × LSN (para aquellos con metástasis hepática, se permiten AST y ALT ≤5 × LSN);
   • Aclaramiento de creatinina ≥45 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault) y proteína en orina ≤1+ o para sujetos con proteína en orina ≥2+, el total de proteínas en orina de 24 horas es ≤1 g/24 h;
   • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× LSN, tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN, índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​× LSN;
9. Los participantes con antecedentes de cirrosis hepática tienen una puntuación de Child-Pugh de A o B ≤7 en el momento de la selección;
10. El intervalo QT evaluado por ECG en el momento de la selección es normal, definido como el intervalo QT corregido (Fridericia) (QTcF) ≤450 ms (para hombres) o ≤470 ms (para mujeres) (aquellos que no cumplen con el estándar deben volver a realizarse la prueba dos veces, y se toma el valor medio corregido de las tres mediciones);
11. Los participantes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables (métodos hormonales o de barrera) durante el período del estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del medicamento, y no deben amamantar, con una prueba de embarazo en sangre negativa antes. la primera administración.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de enfermedades alérgicas graves (como asma incontrolable), alergias graves a medicamentos (incluidos los medicamentos en investigación que aún no se comercializan), o alergias o intolerancia conocidas a cualquier medicamento o componente de este estudio;
2. Diagnóstico de otros tumores malignos primarios además del NSCLC, excepto los siguientes: cáncer de piel no melanoma o carcinoma cervical in situ que haya sido tratado y curado adecuadamente, cáncer de próstata no metastásico u otros tumores malignos primarios que claramente no hayan recurrido. durante al menos 3 años desde el último tratamiento y tienen un riesgo potencial bajo de recurrencia;
3. Procedimientos quirúrgicos mayores dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, cirugía planificada durante el período del estudio o complicaciones posoperatorias de una cirugía realizada dentro de los 2 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (excepto cirugías menores que el investigador considere que no afectar la participación en el ensayo, como la colocación del catéter o la biopsia mínimamente invasiva);
4. Presencia de derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico con síntomas significativos o que requieran drenaje;
5. Diabetes mellitus mal controlada. Definición: Hemoglobina A1C (HbA1c) ≥8%; o 7% ≤ Hemoglobina A1C < 8%, acompañado de síntomas clínicos de diabetes, como poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso. (Se pueden incluir sujetos que no hayan sido tratados adecuadamente para controlar el azúcar en sangre, después de ajustar el plan de tratamiento farmacológico, con glucosa en sangre en ayunas ≤10 mmol/L, y que el investigador considere aptos para participar en este estudio);
6. Recibió vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o planea recibir vacunas vivas durante el período del estudio;

7. Sujetos con tendencia a sangrar o evidencia de sangrado, incluyendo:

   1. Antecedentes de úlceras activas o perforaciones del estómago y duodeno dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, sangre oculta en heces positiva persistente, antecedentes de hemorragia gastrointestinal como colitis ulcerosa;
   2. Antecedentes de hemoptisis (definida como sangre de color rojo brillante o 2,5 ml) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis, o presencia de heridas, úlceras o fracturas sin cicatrizar;
   3. vasculitis;
   4. Otras condiciones que puedan causar sangrado según lo determine el investigador;
8. Presencia de anomalías funcionales gastrointestinales graves que pueden afectar la ingesta, el transporte o la absorción del fármaco de prueba (como incapacidad para tragar, vómitos incontrolables, antecedentes de resección gastrointestinal extensa, diarrea crónica, uso prolongado de inhibidores de la bomba de protones (IBP) para enfermedades gástricas, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal, etc.);
9. Presencia de metástasis en el sistema nervioso central (SNC), excepto en aquellos asintomáticos, con enfermedad estable y que no requieran tratamiento farmacológico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio;
10. Compresión actual de la médula espinal (sintomática o asintomática, y detectada mediante examen radiográfico) o sospecha de enfermedad meníngea (sintomática o asintomática);
11. Las imágenes (CT o MRI) muestran que el tumor invade los vasos sanguíneos principales o no está claramente delimitado de los vasos sanguíneos principales;

12. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares clínicas importantes dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, que incluyen, entre otras:

    mi. Infarto agudo de miocardio, angina inestable; F. insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); gramo. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% medida por ecocardiografía o exploración de adquisición multiactiva (MUGA) o con anomalías graves del movimiento de la pared; h. Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes); i. Sujetos con hipertensión mal controlada, con presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg; j. Eventos trombóticos arteriales/venosos, como accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar; Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular y el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o antiagregantes plaquetarios (como aspirina (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día), dipiridamol, ticlopidina o cilostazol. , etc.) está prohibido durante todo el período de estudios; k. Otras arritmias que el investigador considere no aptas para su inclusión en este estudio (como bloqueo auriculoventricular de tercer grado);

13. Presencia de otras enfermedades graves o no controladas que el investigador considere inadecuadas para participar en este ensayo clínico o que puedan afectar el cumplimiento del sujeto con el protocolo del estudio, que incluyen, entre otras:

    1. Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación o neumonitis relacionada con fármacos que requieran tratamiento con esteroides;
    2. Historia de enfermedades trombóticas hereditarias o adquiridas no controladas;
    3. Infecciones persistentes o activas, que incluyen, entre otras: el virus de la hepatitis B (que cumple con el antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o el antígeno e de la hepatitis B y un ADN del VHB superior al límite superior normal del laboratorio del centro), virus de la hepatitis C ( que cumplan tanto con VHC-Ab positivo como con VHC-ARN positivo), virus de inmunodeficiencia humana (VIH-Ab positivo), anticuerpos no específicos de sífilis positivos (reagina plasmática rápida [RPR] o prueba de suero rojo de toluidina no calentado [CONFIANZA]) sin síntomas clínicos, u otras infecciones activas que requieran tratamiento sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
    4. Heridas, úlceras o fracturas graves o sin cicatrizar;
14. Historial de abuso de drogas o alcohol o enfermedad mental;
15. Uso de medicamentos o suplementos a base de hierbas que sean inhibidores o inductores potentes de CYP 3A4 y CYP 2C8 dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio;
16. Recibieron >30Gy de radioterapia radical no torácica dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis, >30Gy de radioterapia torácica dentro de las 24 semanas anteriores a la primera dosis y ≤30Gy de radioterapia paliativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis;
17. Participación en otro ensayo clínico y administración del medicamento dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis;
18. Otras condiciones que el investigador considere inadecuadas para participar en este estudio.