Kontrola anémie během těhotenství: Postřiky versus tablety IFA

Nedostatek železa a anémii během těhotenství označila Světová zdravotnická organizace (WHO) za prioritní problém. Současná intervence doporučovaná pro rozvojové země, tablety železa a kyseliny listové, se ukázala jako nízká účinnost. Vyžadují se proto alternativní přístupy. Navrhuje se otestovat nový mikronutriční zásah včetně železa a kyseliny listové ve formě Sprinkles®, aby pomohl snížit vysoký výskyt nedostatku železa a anémie během těhotenství. Navrhovaná studie je klastrová randomizovaná studie, která bude provedena ve 40 komunitních centrech prenatální péče (ANCC) provozovaných BRAC (dříve známý jako Bangladesh Rural Advancement Committee), největší nevládní organizací (NGO) v Bangladéši.

Plánují se dvě intervence: (i) tablety kyseliny železo-listové (IFA); a (ii) Sprinkles®. Podle pokynů WHO pro země, kde je prevalence anémie > 40 % (např. Bangladesh), 60 mg elementárního železa (jako tablety Sprinkles® nebo IFA) bude poskytováno těhotným ženám ke každodennímu užívání počínaje první návštěvou ANCC a bude trvat po celou dobu těhotenství a pokračovat až do 3 měsíců po porodu. Kromě toho podle předchozích pokynů WHO bude každá tableta nebo sáček Sprinkles® obsahovat také 400 μg kyseliny listové. Ženy ve skupině tablet IFA budou užívat jednu tabletu IFA denně. Ženám ve skupině Sprinkles® se bude užívat jeden sáček denně posypáním celého obsahu sáčku na polotuhé jídlo před konzumací. Sprinkles® bude obsahovat 60 mg elementárního železa ve formě enkapsulovaného fumarátu železnatého a 400 μg kyseliny listové. Během studie budou účastníci sledováni z hlediska hematologického stavu, stejně jako adherence a vedlejších účinků pomocí strukturovaných, předem otestovaných dotazníků.

Ženy se budou rekrutovat z ANCC ve venkovské dílčí oblasti Kaligonj v Bangladéši. Kaligonj má relativně homogenní obyvatelstvo, pokud jde o socioekonomický status, jazyk a kulturu, a co je důležité, nachází se v bezpovodňové zóně méně než 50 km od Dháky. V prosinci 2004 existovalo v podokresu Kaligonj 100 komunitních ANCC, z nichž každé bylo provozováno vyškoleným zdravotním pracovníkem BRAC a asistováno domorodým ženským komunitním zdravotním pracovníkem (CHW). Každé ANCC obsluhuje vesnici nebo populaci přibližně 300 domácností. ANCC je zřízeno ve vesnici na jeden den každý měsíc, aby oslovilo všechny těhotné ženy bydlící v dané vesnici; ženy tedy běžně navštěvují ANCC ve své vlastní vesnici.

Kritériem pro zařazení do studie jsou těhotné ženy ve věku 15-45 let, které mají gestační věk mezi 14.-20. týdnem. Z logistických důvodů není možné začít se všemi ženami ve stejném bodě. Tento rozdíl v postkoncepčním věku bude započítán statisticky. Recall of Last Menstrual Period (LMP) bude přibližovat gestační věk v týdnech; gestační věk se odhaduje od prvního dne LMP. Proto bude vyloučena každá žena s gestačním věkem > 20 týdnů. Bude vytvořen kalendář místních akcí, který každé z žen pomůže s větší přesností připomenout jejich LMP. Ženy s Hb < 70 g/l (závažně anemické podle WHO) na začátku studie budou vyloučeny a odeslány k lékaři nejbližšího vládního nebo BRAC zdravotního střediska k příslušnému vyšetření a léčbě. Ženy, které již před začátkem studie užívaly suplementaci železa, nebudou zahrnuty. Vyškolení zdravotničtí pracovníci v ANCC posoudí každý potenciální subjekt na nekontrolovanou hypertenzi. Pacienti se známou anamnézou onemocnění jater, srdce nebo ledvin, rakoviny nebo závažných infekcí budou vyloučeni. Není možné definovat všechna onemocnění, která by vedla k vyloučení, ale obecně budou vyloučeny ty ženy, které vyžadují významnou lékařskou péči, nad rámec té, která je běžně přijímána během těhotenství. Všechny ženy musí s účastí svobodně souhlasit.

Primárním výsledkem je koncentrace hemoglobinu (Hb). Vyškolené sestry odeberou krev z prstu pomocí standardních technik ve 24., 28. a 32. týdnu těhotenství. Opakovaná měření jsou plánována ve specifickém gestačním věku, protože byla popsána křivka středních koncentrací Hb ve tvaru U podle stádia těhotenství. Hb se bude měřit z kapky krve pomocí přenosného fotometru hemoglobinu HEMOCUE B (HemoCue®, Angelholm, Švédsko). Vyškolení terénní pracovníci budou také využívat strukturované dotazníky ke sběru informací o nežádoucích účincích během návštěv 2-7. Strukturované dotazníky byly vyvinuty z PUQE pro informace o nevolnosti a zvracení a z předchozích studií, které shromáždily informace o GI symptomech a barvě, konzistenci a frekvenci stolice. Budou shromažďovány i další vedlejší účinky včetně hospitalizace, nežádoucích účinků a úmrtí. Všechny formuláře budou předem testovány a finalizovány.

Odhad velikosti vzorku byl založen na primárním výsledku, průměrných koncentracích Hb ve 24., 28. a 32. týdnu gestačního věku; výzkumníci předpokládali, že průměrný Hb ve skupině tablet železa a kyseliny listové bude 125 g/l se standardní odchylkou mezi subjekty 15 g/l. Použije se alfa=0,05, takže vyšetřovatelé odmítnou H0 a prohlásí Sprinkles® za non-inferior s maximálně 5% šancí, když ve skutečnosti je horší. Síla byla vypočtena za předpokladu, že Sprinkles® a tablety železa a kyseliny listové jsou ekvivalentní. Celková velikost vzorku při sledování je 352 a síla je 91 %. Ztráta sledování byla dříve odhadována až na 35 % v této populaci, 12 žen bude přijato na ANCC, aby se získalo v průměru kolem 9 žen na centrum s kompletním sledováním.

Analýza bude probíhat na základě „úmyslu k léčbě“. Vzhledem ke shlukovanému designu může být nutné posoudit srovnatelnost výchozích proměnných pomocí deskriptivní statistiky. Hlavní výslednou proměnnou budou koncentrace Hb ve 24., 28. a 32. týdnu gestačního věku. Bude použit lineární regresní model se smíšenými efekty s koncentracemi Hb ve třech postkoncepčních věkech jako závislou proměnnou. Prediktorem fixních účinků bude rozdělení do léčebné skupiny, výchozí hladina Hb a postkoncepční věk (aby se zohlednil očekávaný tvar U v koncentracích hemoglobinu); náhodné efekty budou předmětem (při zohlednění opakovaných měření) a ANCC (při zohlednění shlukování). Pokud je parametr pro rozdělení do skupin významně vyšší než -5 g/l, výzkumníci dospějí k závěru, že Sprinkles® nejsou horší než tablety železa a kyseliny listové z hlediska účinku na koncentrace hemoglobinu během těhotenství.

Budou provedeny i sekundární analýzy. Výzkumníci budou porovnávat skóre PUQE nevolnosti a zvracení na ženu pro dvě skupiny pomocí lineárních regresních modelů s náhodnými efekty (shluk jako náhodný efekt). Podobné modely budou použity k porovnání epizod GI potíží (bolesti žaludku, pálení žáhy) a vzoru stolice na ženu pro dvě skupiny. Dodržování (ačkoli to není výsledek) bude hlášeno jako procento použitých sáčků/tablet (po započtení ztracených nebo sdílených) z celkového přiděleného počtu.

Datoví analytici budou vždy zaslepeni vůči skupinovým úkolům. Vzhledem k tomu, že ženy budou přijímány mezi 14.–20. týdnem těhotenství, bude docházet k určitým odchylkám v délce intervence. Výzkumníci plánují provést analýzu podskupin pomocí gestačního věku v době náboru jako kovariátu a budou zkoumat jeho interakci se skupinovým efektem v lineárním modelu se smíšenými účinky, který byl dříve popsán pro primární výsledek.