Контроль анемии во время беременности: спринклеры и таблетки IFA

Дефицит железа и анемия во время беременности были признаны Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) приоритетной проблемой. Текущее вмешательство, рекомендованное для развивающихся стран, таблетки железа и фолиевой кислоты, имеет низкую эффективность. Поэтому требуются альтернативные подходы. Предлагается протестировать новое введение микроэлементов, включая железо и фолиевую кислоту в форме Sprinkles®, чтобы помочь снизить высокую распространенность дефицита железа и анемии во время беременности. Предлагаемое исследование представляет собой кластерное рандомизированное исследование, которое будет проведено в 40 местных центрах дородовой помощи (ANCC), которыми управляет BRAC (ранее известный как Комитет по развитию сельских районов Бангладеш), крупнейшая неправительственная организация (НПО) в Бангладеш.

Планируются два вмешательства: (i) таблетки железа и фолиевой кислоты (ЖФК); и (ii) Sprinkles®. В соответствии с рекомендациями ВОЗ для стран, где распространенность анемии составляет > 40% (например, Бангладеш), 60 мг элементарного железа (в виде таблеток Sprinkles® или IFA) будут предоставляться беременным женщинам для ежедневного применения, начиная с первого визита ANCC, в течение всей беременности и до 3 месяцев после родов. Кроме того, согласно предыдущим рекомендациям ВОЗ, каждая таблетка или пакетик Sprinkles® также будет содержать 400 мкг фолиевой кислоты. Женщинам из группы, принимавшей таблетки IFA, следует принимать по одной таблетке IFA в день. Женщинам из группы Sprinkles® следует принимать по одному пакетику в день, высыпая все содержимое пакетика на полутвердую пищу перед употреблением. Sprinkles® будет содержать 60 мг элементарного железа в виде инкапсулированного фумарата железа и 400 мкг фолиевой кислоты. Во время исследования участников будут контролировать на предмет гематологического статуса, а также на предмет соблюдения режима лечения и побочных эффектов с использованием структурированных, предварительно протестированных анкет.

Женщины будут набраны из ANCC в сельском округе Калигондж, Бангладеш. Калигондж имеет относительно однородное население с точки зрения социально-экономического статуса, языка и культуры и, что важно, расположен в незатопленной зоне менее чем в 50 км от Дакки. По состоянию на декабрь 2004 года в подрайоне Калигондж существовало 100 местных ANCC, каждый из которых управлялся обученным медицинским работником BRAC и которому помогала общинный медицинский работник из числа коренного населения (CHW). Каждый ANCC обслуживает деревню или население, насчитывающее около 300 домохозяйств. ANCC создается в деревне на один день каждый месяц, чтобы охватить всех беременных женщин, проживающих в этой деревне; таким образом, женщины регулярно посещают ANCC в своей деревне.

Критериями включения в исследование являются беременные женщины в возрасте от 15 до 45 лет со сроком беременности 14-20 недель. По логистическим причинам невозможно начать работу со всеми женщинами в одном месте. Эта разница в постконцептуальном возрасте будет учитываться статистически. Функция «Воспоминание о последней менструации» (LMP) будет приблизительно соответствовать сроку беременности в неделях; срок беременности исчисляется с первого дня ПМП. Таким образом, любая женщина с гестационным возрастом > 20 недель будет исключена. Будет разработан календарь местных мероприятий, чтобы помочь каждой женщине более точно вспомнить свой ЛМП. Женщины с уровнем гемоглобина <70 г/л (тяжелая анемия по данным ВОЗ) в начале исследования будут исключены и направлены к медицинскому специалисту ближайшего государственного или медицинского центра BRAC для соответствующего обследования и лечения. Женщины, которые уже принимали препараты железа до начала исследования, не будут включены. Обученные медицинские работники ANCC проверят каждого потенциального пациента на наличие неконтролируемой гипертонии. Будут исключены те, у кого в анамнезе имеются заболевания печени, сердца или почек, рак или тяжелые инфекции. Невозможно определить все заболевания, которые привели бы к исключению, но, как правило, исключаются те женщины, которым требуется серьезная медицинская помощь, превышающая ту, которую обычно получают во время беременности. Все женщины должны добровольно дать согласие на участие.

Первичным результатом является концентрация гемоглобина (Hb). Обученные медсестры будут собирать кровь из пальца, используя стандартные методы, на 24, 28 и 32 неделе беременности. Повторные измерения планируются на определенных сроках беременности, поскольку описана U-образная кривая средних концентраций гемоглобина в зависимости от стадии беременности. Уровень гемоглобина будет измеряться в капле крови с использованием портативного фотометра B-гемоглобина HEMOCUE (HemoCue®, Angelholm, Швеция). Обученные полевые работники также будут использовать структурированные анкеты для сбора информации о побочных эффектах во время посещений 2-7. Структурированные вопросники разработаны на основе PUQE для получения информации о тошноте и рвоте, а также на основе предыдущих исследований, в которых собиралась информация о желудочно-кишечных симптомах, цвете, консистенции и частоте стула. Также будут собираться данные о других побочных эффектах, включая госпитализацию, нежелательные явления и случаи смерти. Все формы будут предварительно протестированы и доработаны.

Оценка размера выборки основывалась на первичном исходе — средних концентрациях гемоглобина на сроке беременности 24, 28 и 32 недели; Исследователи предположили, что средний уровень гемоглобина в группе, принимавшей таблетки железа и фолиевой кислоты, составит 125 г/л со стандартным отклонением между субъектами 15 г/л. Будет использоваться альфа=0,05, чтобы исследователи отклонили H0 и объявили Sprinkles® не хуже с вероятностью не более 5%, когда на самом деле он хуже. Мощность рассчитывали исходя из гипотезы, что Sprinkles® и таблетки железа и фолиевой кислоты эквивалентны. Общий размер выборки при наблюдении составил 352 человека, а мощность составила 91%. Ранее оценивалось, что потеря для последующего наблюдения в этой группе населения составляет до 35%, 12 женщин будут набраны в каждый ANCC, чтобы получить в среднем около 9 женщин на центр с полным последующим наблюдением.

Анализ будет проводиться по принципу «намерение лечить». Из-за кластерного дизайна может возникнуть необходимость оценить сопоставимость базовых переменных с использованием описательной статистики. Основной переменной результата будут концентрации гемоглобина на 24, 28 и 32-й неделе гестационного возраста. Будет использоваться линейная регрессионная модель со смешанными эффектами с концентрациями гемоглобина в трех постконцептуальных возрастах в качестве зависимой переменной. Предикторами с фиксированными эффектами будут распределение групп лечения, исходный уровень гемоглобина и возраст после зачатия (для учета ожидаемой U-образной формы концентрации гемоглобина); случайные эффекты будут подвержены (для учета повторных измерений) и ANCC (для учета кластеризации). Если параметр группового распределения значительно превышает -5 г/л, исследователи приходят к выводу, что Спринклс® не уступает таблеткам железа и фолиевой кислоты по влиянию на концентрацию гемоглобина во время беременности.

Также будут проведены вторичные анализы. Исследователи сравнит показатели тошноты и рвоты по PUQE на одну женщину в двух группах с помощью моделей линейной регрессии со случайными эффектами (кластер как случайный эффект). Аналогичные модели будут использоваться для сравнения эпизодов жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, изжога) и характера стула у каждой женщины в двух группах. Приверженность лечению (хотя и не результат) будет отражаться как процент использованных пакетиков/таблеток (после учета потерянных или разделенных) от общего количества назначенных.

Аналитики данных всегда будут закрыты для групповых заданий. Поскольку женщин будут набирать на сроке беременности 14–20 недель, продолжительность вмешательства будет варьироваться. Исследователи планируют провести анализ подгрупп, используя гестационный возраст на момент набора в качестве ковариаты, и изучить его взаимодействие с групповым эффектом в линейной модели смешанных эффектов, ранее описанной для основного результата.