Kontrolowanie anemii podczas ciąży: posypki kontra tabletki IFA

Niedobór żelaza i anemia w czasie ciąży zostały uznane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) za problem priorytetowy. Wykazano, że obecna interwencja zalecana dla krajów rozwijających się, tabletki zawierające żelazo i kwas foliowy, ma niską skuteczność. Dlatego też pożądane jest zastosowanie alternatywnych podejść. Proponuje się przetestowanie nowej interwencji zawierającej mikroelementy, w tym żelazo i kwas foliowy, w postaci Sprinkles®, aby pomóc zmniejszyć częste występowanie niedoboru żelaza i anemii podczas ciąży. Proponowane badanie to randomizowane badanie klastrowe, które zostanie przeprowadzone w 40 lokalnych ośrodkach opieki przedporodowej (ANCC) prowadzonych przez BRAC (wcześniej znany jako Komitet ds. Rozwoju Obszarów Wiejskich Bangladeszu), największą organizację pozarządową (NGO) w Bangladeszu.

Planowane są dwie interwencje: (i) tabletki zawierające żelazo i kwas foliowy (IFA); oraz (ii) Sprinkles®. Zgodnie z wytycznymi WHO dla krajów, w których częstość występowania anemii wynosi > 40% (np. Bangladesz), 60 mg żelaza pierwiastkowego (w postaci tabletek Sprinkles® lub IFA) będzie dostarczane kobietom w ciąży do codziennego stosowania począwszy od pierwszej wizyty ANCC i przez cały okres ciąży aż do 3 miesięcy po porodzie. Ponadto, zgodnie z wcześniejszymi wytycznymi WHO, każda tabletka lub saszetka Sprinkles® będzie zawierała także 400 µg kwasu foliowego. W przypadku kobiet w grupie tabletek IFA, codziennie będzie przyjmowana jedna tabletka IFA. W przypadku kobiet z grupy Sprinkles®, jedna saszetka będzie przyjmowana codziennie poprzez posypanie całej zawartości saszetki półstałym pokarmem przed spożyciem. Sprinkles® będzie zawierał 60 mg żelaza pierwiastkowego w postaci kapsułkowanego fumaranu żelazawego i 400 μg kwasu foliowego. Podczas badania uczestnicy będą monitorowani pod kątem stanu hematologicznego, a także przestrzegania zaleceń i działań niepożądanych przy użyciu ustrukturyzowanych, wstępnie przetestowanych kwestionariuszy.

Kobiety będą rekrutowane z ANCC w wiejskim okręgu Kaligonj w Bangladeszu. Kaligonj ma stosunkowo jednorodną populację pod względem statusu społeczno-ekonomicznego, języka i kultury, a co ważne, znajduje się w strefie wolnej od powodzi, niecałe 50 km od Dhaki. W grudniu 2004 r. w podokręgu Kaligonj istniało 100 lokalnych ośrodków ANCC, z których każda była obsługiwana przez przeszkolonego pracownika służby zdrowia BRAC i wspomagana przez miejscową pracownicę opieki zdrowotnej (CHW). Każdy ANCC obsługuje wioskę lub populację około 300 gospodarstw domowych. W wiosce na jeden dzień w miesiącu ustanawia się ANCC, aby dotrzeć do wszystkich kobiet w ciąży mieszkających w tej wiosce; w związku z tym kobiety rutynowo uczęszczają do ANCC w swojej własnej wiosce.

Kryteriami włączenia do badania są kobiety w ciąży, w wieku od 15 do 45 lat, których wiek ciążowy wynosi od 14 do 20 tygodni. Ze względów logistycznych nie jest możliwe rozpoczęcie leczenia wszystkich kobiet w tym samym momencie. Ta różnica w wieku pokoncepcyjnym zostanie uwzględniona statystycznie. Przypomnienie ostatniej miesiączki (LMP) będzie przybliżonym wiekiem ciążowym w tygodniach; wiek ciążowy szacuje się od pierwszego dnia LMP. Dlatego każda kobieta w wieku ciążowym > 20 tygodni zostanie wykluczona. Zostanie opracowany kalendarz lokalnych wydarzeń, aby pomóc każdej z kobiet z większą precyzją przypomnieć sobie swój LMP. Kobiety z Hb < 70 g/l (ciężka anemia według WHO) na początku badania zostaną wykluczone i skierowane do lekarza w najbliższym ośrodku rządowym lub ośrodku zdrowia BRAC w celu przeprowadzenia odpowiedniego badania i leczenia. Kobiety, które przed rozpoczęciem badania suplementowały żelazo, nie zostaną uwzględnione. Przeszkoleni pracownicy służby zdrowia w ANCC ocenią każdego potencjalnego pacjenta pod kątem niekontrolowanego nadciśnienia. Osoby ze stwierdzoną historią chorób wątroby, serca lub nerek, nowotworem lub ciężkimi infekcjami zostaną wykluczone. Nie jest możliwe zdefiniowanie wszystkich chorób, które prowadziłyby do wykluczenia, ale generalnie wykluczone zostaną kobiety wymagające znacznej opieki medycznej, większej niż zwykle zapewniana w czasie ciąży. Wszystkie kobiety muszą dobrowolnie wyrazić zgodę na udział.

Podstawowym wynikiem jest stężenie hemoglobiny (Hb). Przeszkolone pielęgniarki będą pobierać krew z palca przy użyciu standardowych technik w 24, 28 i 32 tygodniu ciąży. Powtarzane pomiary planuje się w określonym wieku ciążowym, ponieważ opisano krzywą w kształcie litery U średniego stężenia Hb dla poszczególnych etapów ciąży. Hb będzie mierzone z kropli krwi przy użyciu przenośnego fotometru HEMOCUE do hemoglobiny B (HemoCue®, Angelholm, Szwecja). Przeszkoleni pracownicy terenowi będą również korzystać z ustrukturyzowanych kwestionariuszy w celu zebrania informacji na temat skutków ubocznych podczas wizyt 2-7. Ustrukturyzowane kwestionariusze opracowano na podstawie PUQE w celu uzyskania informacji na temat nudności i wymiotów oraz na podstawie poprzednich badań, w których zebrano informacje na temat objawów ze strony przewodu pokarmowego oraz koloru, konsystencji i częstotliwości stolca. Gromadzone będą również inne skutki uboczne, w tym hospitalizacja, zdarzenia niepożądane i zgony. Wszystkie formularze zostaną wstępnie przetestowane i sfinalizowane.

Oszacowanie wielkości próby oparto na pierwotnym wyniku, średnim stężeniu Hb w 24., 28. i 32. tygodniu ciąży; badacze założyli, że średnia Hb w grupie tabletek żelaza i kwasu foliowego wyniesie 125 g/l, przy odchyleniu standardowym między pacjentami wynoszącym 15 g/l. Zastosowana zostanie wartość alfa=0,05, zatem badacze odrzucą H0 i uznają, że Sprinkles® nie jest gorszy, z maksymalnie 5% szansą, że w rzeczywistości jest gorszy. Moc obliczono przy założeniu, że Sprinkles® oraz tabletki żelaza i kwasu foliowego są równoważne. Całkowita wielkość próby w czasie obserwacji wynosi 352, a moc wynosi 91%. Wcześniej szacowano, że straty w wynikach badań kontrolnych w tej populacji wynoszą do 35%. Na każdy ANCC zostanie zatrudnionych 12 kobiet, aby uzyskać średnio około 9 kobiet na ośrodek objętych pełną obserwacją.

Analiza zostanie przeprowadzona na podstawie zamiaru leczenia. Ze względu na konstrukcję klastrową może zaistnieć konieczność oceny porównywalności zmiennych wyjściowych za pomocą statystyki opisowej. Główną zmienną wynikową będzie stężenie Hb w 24., 28. i 32. tygodniu ciąży. Zastosowany zostanie liniowy model regresji z efektami mieszanymi, ze stężeniami Hb w trzech wiekach pokoncepcyjnych jako zmienną zależną. Predyktorami efektów stałych będą: przydział grup terapeutycznych, wyjściowa Hb i wiek pokoncepcyjny (w celu uwzględnienia przewidywanego kształtu U w stężeniach hemoglobiny); efekty losowe będą przedmiotem (w celu uwzględnienia powtarzanych pomiarów) i ANCC (w celu uwzględnienia grupowania). Jeśli parametr przydziału do grup jest znacząco wyższy niż -5 g/l, badacze dojdą do wniosku, że Sprinkles® nie są gorsze od tabletek żelaza i kwasu foliowego pod względem wpływu na stężenie hemoglobiny w czasie ciąży.

Przeprowadzone zostaną także analizy wtórne. Badacze porównają wyniki PUQE dotyczące nudności i wymiotów na kobietę w obu grupach za pomocą modeli regresji liniowej z efektami losowymi (klaster jako efekt losowy). Podobne modele zostaną wykorzystane do porównania epizodów dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (ból żołądka, zgaga) i wzorca stolca na kobietę w obu grupach. Przestrzeganie zasad (chociaż nie jest to wynik) będzie zgłaszane jako procent wykorzystanych saszetek/tabletek (po uwzględnieniu zgubionych lub udostępnionych) w stosunku do całkowitej liczby przydzielonych saszetek.

Analitycy danych będą przez cały czas ślepi na przydziały grupowe. Ponieważ kobiety będą rekrutowane pomiędzy 14. a 20. tygodniem ciąży, długość interwencji będzie się różnić. Badacze planują przeprowadzić analizę podgrup, wykorzystując wiek ciążowy w momencie rekrutacji jako współzmienną i zbadają jej interakcję z efektem grupowym w modelu liniowym efektów mieszanych opisanym wcześniej dla głównego wyniku.