Controllo dell'anemia durante la gravidanza: spruzzi contro compresse IFA

La carenza di ferro e l’anemia durante la gravidanza sono state identificate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come problemi prioritari. L’attuale intervento raccomandato per i paesi in via di sviluppo, ovvero le compresse di ferro e acido folico, ha dimostrato di avere una bassa efficacia. Sono quindi necessari approcci alternativi. Si propone di testare un nuovo intervento di micronutrienti che include ferro e acido folico sotto forma di Sprinkles® per aiutare a ridurre l'elevata prevalenza di carenza di ferro e anemia durante la gravidanza. Lo studio proposto è uno studio randomizzato a grappolo da svolgere in 40 centri di assistenza prenatale (ANCC) basati sulla comunità gestiti da BRAC (precedentemente noto come Bangladesh Rural Advancement Committee), la più grande organizzazione non governativa (ONG) del Bangladesh.

Sono previsti due interventi: (i) compresse di acido ferro-folico (IFA); e (ii) Sprinkles®. Secondo le linee guida stabilite dall’OMS per i paesi in cui la prevalenza dell’anemia è > 40% (ad es. Bangladesh), 60 mg di ferro elementare (come compresse Sprinkles® o IFA) saranno forniti alle donne in gravidanza per l'uso quotidiano a partire dalla prima visita ANCC e per tutta la gravidanza e continuato fino a 3 mesi dopo il parto. Inoltre, come da precedenti linee guida dell’OMS, ogni compressa o bustina Sprinkles® conterrà anche 400μg di acido folico. Per le donne nel gruppo delle compresse IFA, verrà assunta una compressa IFA al giorno. Per le donne del gruppo Sprinkles®, verrà assunta una bustina al giorno cospargendo l'intero contenuto della bustina su un alimento semisolido prima del consumo. Sprinkles® conterrà 60 mg di ferro elementare come fumarato ferroso incapsulato e 400 μg di acido folico. Durante lo studio, i partecipanti saranno monitorati per lo stato ematologico, nonché per l'aderenza e gli effetti collaterali utilizzando questionari strutturati e pre-testati.

Le donne saranno reclutate dagli ANCC nel sottodistretto rurale di Kaligonj, in Bangladesh. Kaligonj ha una popolazione relativamente omogenea in termini di status socio-economico, lingua e cultura e, cosa importante, si trova in una zona priva di inondazioni a meno di 50 km da Dhaka. Nel dicembre 2004, c'erano 100 ANCC su base comunitaria nel sottodistretto di Kaligonj, ciascuno gestito da un operatore sanitario qualificato BRAC e assistito da un'operatrice sanitaria di comunità femminile indigena (CHW). Ogni ANCC serve un villaggio o una popolazione di circa 300 famiglie. In un villaggio viene istituito un ANCC per un giorno al mese per raggiungere tutte le donne incinte che risiedono in quel villaggio; quindi le donne frequentano abitualmente l'ANCC nel loro villaggio.

I criteri di inclusione per lo studio sono donne incinte, di età compresa tra 15 e 45 anni, che hanno un'età gestazionale compresa tra 14 e 20 settimane. Per ragioni logistiche non è possibile far partire tutte le donne nello stesso punto. Questa differenza nell'età post-concettuale sarà considerata statisticamente. Il richiamo dell'ultimo periodo mestruale (LMP) approssima l'età gestazionale in settimane; l'età gestazionale è stimata a partire dal primo giorno della LMP. Pertanto, sarà esclusa qualsiasi donna con età gestazionale > 20 settimane. Verrà sviluppato un calendario di eventi locali per aiutare ciascuna donna a ricordare la propria LMP con maggiore precisione. Le donne con Hb < 70 g/L (gravemente anemiche secondo l'OMS) all'inizio dello studio saranno escluse e indirizzate all'ufficiale medico presso il centro sanitario governativo o BRAC più vicino per indagini e terapie appropriate. Le donne già in terapia con ferro prima dell'inizio dello studio non saranno incluse. Gli operatori sanitari formati presso l'ANCC valuteranno ogni potenziale soggetto per l'ipertensione incontrollata. Saranno esclusi quelli con una storia nota di malattie epatiche, cardiache o renali, cancro o infezioni gravi. Non è possibile definire tutte le malattie che porterebbero all'esclusione, ma generalmente verranno escluse quelle donne che necessitano di cure mediche significative, superiori a quelle normalmente ricevute durante la gravidanza. Tutte le donne devono acconsentire liberamente alla partecipazione.

Il risultato primario è la concentrazione di emoglobina (Hb). Infermieri formati raccoglieranno il sangue prelevato dal dito utilizzando tecniche standard a 24, 28 e 32 settimane di gestazione. Sono previste misure ripetute a specifiche età gestazionali perché è stata descritta una curva a forma di U delle concentrazioni medie di Hb per fase della gravidanza. L'Hb sarà misurata da una goccia di sangue utilizzando un fotometro portatile HEMOCUE per l'emoglobina B (HemoCue®, Angelholm, Svezia). Gli operatori sul campo formati utilizzeranno anche questionari strutturati per raccogliere informazioni sugli effetti collaterali durante le visite 2-7. I questionari strutturati sono sviluppati dal PUQE per informazioni su nausea e vomito e da studi precedenti che hanno raccolto informazioni sui sintomi gastrointestinali e sul colore, consistenza e frequenza delle feci. Verranno raccolti anche altri effetti collaterali tra cui ricoveri ospedalieri, eventi avversi e decessi. Tutti i moduli saranno pre-testati e finalizzati.

La stima della dimensione del campione era basata sull'esito primario, le concentrazioni medie di Hb alla 24a, 28a e 32a settimana di gestazione; i ricercatori hanno ipotizzato che l'Hb media nel gruppo trattato con compresse di ferro e acido folico fosse di 125 g/L con una deviazione standard tra soggetti di 15 g/L. Verrà utilizzato un alfa = 0,05, in modo che gli investigatori rifiuteranno H0 e dichiareranno Sprinkles® non inferiore con una probabilità massima del 5% quando in realtà è inferiore. La potenza è stata calcolata ipotizzando che Sprinkles® e le compresse di ferro e acido folico siano equivalenti. La dimensione totale del campione al follow-up è di 352 e la potenza è del 91%. La perdita al follow-up è stata precedentemente stimata fino al 35% in questa popolazione, verranno reclutate 12 donne per ANCC per ottenere, in media, circa 9 donne per centro con un follow-up completo.

L'analisi sarà basata sull'intenzione di trattare. A causa del disegno a cluster, potrebbe essere necessario valutare la comparabilità delle variabili di base utilizzando statistiche descrittive. La principale variabile di risultato saranno le concentrazioni di Hb alla 24a, 28a e 32a settimana di età gestazionale. Verrà utilizzato un modello di regressione lineare ad effetti misti con le concentrazioni di Hb nelle tre età post-concettuali come variabile dipendente. I predittori degli effetti fissi saranno l'assegnazione del gruppo di trattamento, l'Hb basale e l'età post-concettuale (per tenere conto della forma a U prevista nelle concentrazioni di emoglobina); gli effetti casuali saranno soggetti (per tenere conto delle misurazioni ripetute) e ANCC (per tenere conto del clustering). Se il parametro per l'assegnazione al gruppo è significativamente superiore a -5 g/l, i ricercatori concluderanno che gli Sprinkles® non sono inferiori alle compresse di ferro e acido folico per l'effetto sulle concentrazioni di emoglobina durante la gravidanza.

Verranno condotte anche analisi secondarie. I ricercatori confronteranno i punteggi PUQE di nausea e vomito per donna per i due gruppi tramite modelli di regressione lineare a effetti casuali (cluster come effetto casuale). Modelli simili verranno utilizzati per confrontare gli episodi di disturbi gastrointestinali (mal di stomaco, bruciore di stomaco) e la distribuzione delle feci per donna nei due gruppi. L'aderenza (anche se non un risultato) verrà riportata come percentuale di bustine/compresse utilizzate (dopo aver tenuto conto di quelle perse o condivise) rispetto al totale assegnato.

Gli analisti di dati saranno sempre ciechi rispetto alle assegnazioni di gruppo. Poiché le donne verranno reclutate tra le 14 e le 20 settimane di gestazione, ci saranno alcune variazioni nella durata dell'intervento. I ricercatori intendono eseguire un'analisi di sottogruppi utilizzando l'età gestazionale al momento del reclutamento come covariata ed esamineranno la sua interazione con l'effetto del gruppo nel modello lineare a effetti misti precedentemente descritto per l'esito primario.