Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné účinnosti OsrhCT u pacientů s pleurisou

Primární cíle:

Vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost jedné a více vzestupných dávek OsrhCT podávaných intratorakálně u pacientů s pleurisou a prozkoumat DLT, MTD a doporučenou účinnou dávku OsrhCT.

Sekundární cíle:

Vyhodnotit předběžnou účinnost jedné a více intrathorakálních dávek OsrhCT.

Populace:

Pacienti s diagnózou pleurisy vyžadující drenáž hrudní trubice.

Výzkumné produkty:

Výzkumné léčivo: Rekombinantní lidský chymotrypsin (OsrhCT), poskytovaný Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, 4 000 U/lahvička, lyofilizovaný prášek, skladovaný při 2-8 °C.

Placebo:

Placebo pro rekombinantní lidský chymotrypsin (OsrhCT), poskytnuté Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, lyofilizovaný prášek, skladovaný při 2-8 °C.

Indikace:

Zánět pohrudnice

Velikost vzorku:

Očekává se, že do této studie bude zařazeno celkem 72 subjektů (mužů i žen), včetně 48 subjektů pro podání jedné dávky a 24 subjektů pro podání více dávek.

Studovat design:

Studie se skládá ze dvou částí: Single Ascending Dose (SAD) a Multiple Ascending Dose (MAD), přičemž obě využívají multicentrický, randomizovaný, dvojitě zaslepený a placebem kontrolovaný design.

Studie jedné vzestupné dávky (SAD):

Způsobilí pacienti s pleurisou dostanou jednu intrathorakální injekci různých dávek OsrhCT k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Existuje šest dávkových skupin (2000U, 4000U, 8000U, 12000U, 16000U, 20000U). Pokud předchozí dávková skupina vykazuje dobrou toleranci a bezpečnost, bude zařazena další dávková skupina.

V plánu je zapsat 48 subjektů do této fáze, přičemž 8 subjektů na dávkovou skupinu (6 dostávalo intratorakální injekci OsrhCT a 2 dostávalo intratorakální injekci placeba). Každému subjektu může být podáváno pouze v jedné dávkové skupině a opakované podávání není povoleno.

Každý subjekt bude vyšetřovatelem hodnocen na základě jeho stavu během screeningového procesu, aby se určila nutnost hrudní drenáže nebo potvrdilo, že aktuálně používá hrudní drenáž. Následně bude hodnocený lék podán do pleurální dutiny po základním rentgenovém snímku hrudníku. Po podání bude hrudní trubice sevřena na 6 hodin. Po 6 hodinách se hrudní trubice otevře pro odvodnění. Subjektům je umožněno sevřít drenážní hadičku, aby spali nebo šli ven na vyšetření. Detailně bude zaznamenána drenáž pleurálního výpotku. Bezpečnostní kontroly budou provedeny v den 2 a komplexní bezpečnostní kontrola bude provedena v den 7. Subjekty budou propuštěny ze studie, pokud zkoušející vyhodnotí, že neexistují žádné bezpečnostní problémy související s drogou. Podávání fibrinolytik do pleurální dutiny je zakázáno před 7. dnem.

Studie s vícenásobnou vzestupnou dávkou (MAD):

Způsobilí pacienti s pleurisou dostanou několik intratorakálních injekcí různých dávek OsrhCT, aby se vyhodnotila bezpečnost, snášenlivost a předběžná účinnost. Na základě výsledků snášenlivosti ze studie SAD budou vybrány tři dávkové skupiny (nízká, střední a vysoká) pro vícenásobné dávkování. Každý subjekt dostane pouze jednu dávkovou skupinu a žádné opakované dávkování. Pokud předchozí dávková skupina vykazuje dobrou toleranci a bezpečnost, bude zařazena další dávková skupina.

V plánu je zapsat 24 subjektů do této fáze, přičemž 6 subjektů na dávkovou skupinu dostávalo OsrhCT a 2 subjekty dostávaly placebo. Každý subjekt bude dostávat lék jednou denně po tři po sobě jdoucí dny.

Každý subjekt bude vyšetřovatelem hodnocen na základě jeho stavu během screeningového procesu, aby se určila nutnost hrudní drenáže nebo potvrdilo, že aktuálně používá hrudní drenáž. Následně bude hodnocený lék podán do pleurální dutiny po základním rentgenovém snímku hrudníku. Lék se podává jednou denně po dobu až 3 dnů a interval mezi dvěma podáními je 24 h ± 1 h. Pokud je pleurální výpotek zcela vyřešen před třetí dávkou, je povoleno předčasné ukončení podávání léku a subjekt může vstoupit do období sledování. Po každém podání bude hrudní trubice sevřena na 6 hodin. Po 6 hodinách se hrudní trubice otevře pro odvodnění. Subjektům je umožněno sevřít drenážní hadičku, aby spali nebo šli ven na vyšetření. Detailně bude zaznamenána drenáž pleurálního výpotku. Po poslední dávce budou subjekty sledovány v nemocnici po dobu nejméně 4 dnů. V den 7 a den 30 budou provedeny komplexní bezpečnostní kontroly. Subjekty budou vyřazeny ze studie v den 30, pokud neexistuje žádný bezpečnostní problém, jak vyhodnotil zkoušející. Podávání fibrinolytik do pleurální dutiny je zakázáno před 7. dnem.

Dávkovací plán:

Příprava zkoumaného léčiva: Rozpusťte odpovídající dávku zkoušeného léčiva ve 20 ml normálního fyziologického roztoku pro pozdější použití. Všichni jedinci podstoupí drenáž hrudní trubicí před podáním zkoušeného léčiva. Subjektům, které splňují podmínky zařazení, bude 20 ml připraveného léku vstříknuto do hrudní dutiny hrudní sondou. Po dokončení injekce se hadička propláchne 5 ml normálního fyziologického roztoku a poté se hrudní hadička uzavře. Subjektům bude doporučeno změnit polohu, aby byl zajištěn adekvátní kontakt léku s pohrudnicí (změny polohy nejsou povinné).

Měření výsledku:

Bezpečnostní výsledná opatření:

AE a SAE; Vyšetření; Známky života; Laboratorní testy (kompletní krevní obraz, biochemie krve, koagulační funkce a analýza moči); 12svodové EKG.

Měření výsledku účinnosti:

Změny v oblasti opacity pleury na RTG snímku hrudníku (měřeno jako absolutní změna od výchozí hodnoty v procentu oblasti opacity pleury v ipsilaterální polovině hrudníku na RTG snímku hrudníku od před podáním do 7. dne); Relativní změna v oblasti zákalu pohrudnice na RTG snímku hrudníku (měřeno jako procento zmenšení základní plochy od před podáním do 7. dne); Odvodnění pleurálního výpotku od prvního podání do 7. dne; Změny zánětlivých markerů (počet bílých krvinek a C-reaktivní protein) před a po léčbě.