Une étude pour évaluer l'innocuité, la tolérance et l'efficacité préliminaire de l'OsrhCT chez les patients atteints de pleurésie

Objectifs principaux:

Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses uniques et multiples croissantes d'OsrhCT administrées par voie intrathoracique chez les patients atteints de pleurésie, et explorer le DLT, la MTD et la dose efficace recommandée d'OsrhCT.

Objectifs secondaires :

Évaluer l'efficacité préliminaire de doses intrathoraciques uniques et multiples d'OsrhCT.

Population:

Patients diagnostiqués avec une pleurésie nécessitant un drainage thoracique.

Produits expérimentaux :

Médicament expérimental : chymotrypsine humaine recombinante (OsrhCT), fournie par Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, 4 000 U/flacon, poudre lyophilisée, conservée à 2-8°C.

Placebo:

Placebo pour la chymotrypsine humaine recombinante (OsrhCT), fourni par Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, poudre lyophilisée, conservée à 2-8°C.

Indication:

Pleurésie

Taille de l'échantillon:

Au total, 72 sujets (hommes et femmes) devraient être inscrits dans cet essai, dont 48 sujets pour une administration à dose unique et 24 sujets pour une administration à doses multiples.

Étudier le design:

L'étude comprend deux parties : une dose croissante unique (SAD) et une dose croissante multiple (MAD), toutes deux utilisant une conception multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo.

Étude à dose unique croissante (SAD) :

Les patients éligibles atteints de pleurésie recevront une seule injection intrathoracique de différentes doses d'OsrhCT pour évaluer la sécurité et la tolérabilité. Il existe six groupes de doses (2000U, 4000U, 8000U, 12000U, 16000U, 20000U). Si le groupe de dose précédent montre une bonne tolérance et sécurité, le groupe de dose suivant sera inscrit.

Le plan est d'inscrire 48 sujets dans cette phase, avec 8 sujets par groupe de dose (6 recevant une injection intrathoracique d'OsrhCT et 2 recevant une injection intrathoracique de placebo). Chaque sujet ne peut recevoir une administration que dans un seul groupe de dose et une administration répétée n'est pas autorisée.

Chaque sujet sera évalué par l'investigateur en fonction de son état au cours du processus de sélection pour déterminer la nécessité d'un drainage thoracique ou confirmer son utilisation actuelle d'un drainage thoracique. Par la suite, le médicament expérimental sera administré dans la cavité pleurale après une radiographie pulmonaire de base. Après administration, le drain thoracique sera clampé pendant 6 heures. Après 6 heures, le drain thoracique sera ouvert pour le drainage. Les sujets sont autorisés à serrer le tube de drainage pour dormir ou sortir pour un examen. Le drainage de l'épanchement pleural sera enregistré en détail. Des contrôles de sécurité seront effectués le jour 2 et un contrôle de sécurité complet sera effectué le jour 7. Les sujets seront renvoyés de l'étude si l'investigateur évalue qu'il n'y a aucun problème de sécurité lié au médicament. L'administration d'agents fibrinolytiques dans la cavité pleurale est interdite avant le 7e jour.

Étude à doses multiples croissantes (MAD) :

Les patients éligibles atteints de pleurésie recevront plusieurs injections intrathoraciques de différentes doses d'OsrhCT pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire. Sur la base des résultats de tolérance de l'étude SAD, trois groupes de doses (faible, moyenne et élevée) seront sélectionnés pour des doses multiples. Chaque sujet ne recevra qu'un seul groupe de dose et aucune dose répétée. Si le groupe de dose précédent montre une bonne tolérance et sécurité, le groupe de dose suivant sera inscrit.

Le plan est d'inscrire 24 sujets dans cette phase, avec 6 sujets par groupe de dose recevant OsrhCT et 2 sujets recevant un placebo. Chaque sujet recevra le médicament une fois par jour pendant trois jours consécutifs.

Chaque sujet sera évalué par l'investigateur en fonction de son état au cours du processus de sélection pour déterminer la nécessité d'un drainage thoracique ou confirmer son utilisation actuelle d'un drainage thoracique. Par la suite, le médicament expérimental sera administré dans la cavité pleurale après une radiographie pulmonaire de base. Le médicament est administré une fois par jour pendant 3 jours maximum et l'intervalle entre les deux administrations est de 24 h ± 1 h. Si l'épanchement pleural est complètement résolu avant la troisième dose, l'arrêt anticipé de l'administration du médicament est autorisé et le sujet peut entrer dans la période de suivi. Après chaque administration, le drain thoracique sera clampé pendant 6 heures. Après 6 heures, le drain thoracique sera ouvert pour le drainage. Les sujets sont autorisés à serrer le tube de drainage pour dormir ou sortir pour un examen. Le drainage de l'épanchement pleural sera enregistré en détail. Après la dernière dose, les sujets seront observés à l'hôpital pendant au moins 4 jours. Des contrôles de sécurité complets seront effectués les jours 7 et 30. Les sujets seront renvoyés de l'étude au jour 30 s'il n'y a pas de problème de sécurité évalué par l'investigateur. L'administration d'agents fibrinolytiques dans la cavité pleurale est interdite avant le 7e jour.

Plan de dosage :

Préparation du médicament expérimental : dissoudre la dose correspondante du médicament expérimental dans 20 ml de solution saline normale pour une utilisation ultérieure. Tous les sujets subiront un drainage thoracique avant l'administration du médicament expérimental. Pour les sujets qui remplissent les conditions d'inscription, 20 ml du médicament préparé seront injectés dans la cavité thoracique par un drain thoracique. Une fois l'injection terminée, le tube sera rincé avec 5 ml de solution saline normale, puis le drain thoracique sera clampé. Il sera conseillé aux sujets de changer de position pour assurer un contact adéquat du médicament avec la plèvre (les changements de position ne sont pas obligatoires).

Mesures des résultats :

Mesures des résultats en matière de sécurité :

AE et SAE ; Examen physique ; Signes vitaux; Tests de laboratoire (formule sanguine complète, biochimie sanguine, fonction de coagulation et analyse d'urine) ; ECG à 12 dérivations.

Mesures des résultats d’efficacité :

Modifications de la zone d'opacité pleurale sur la radiographie thoracique (mesurées comme le changement absolu par rapport à la valeur initiale du pourcentage de zone d'opacité pleurale dans la moitié ipsilatérale de la poitrine sur la radiographie thoracique depuis la pré-administration jusqu'au jour 7) ; Modification relative de la zone d'opacité pleurale sur la radiographie pulmonaire (mesurée comme le pourcentage de réduction de la zone de base entre la pré-administration et le jour 7) ; Drainage de l'épanchement pleural depuis la première administration jusqu'au jour 7 ; Modifications des marqueurs inflammatoires (nombre de globules blancs et protéine C-réactive) avant et après le traitement.