Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i wstępną skuteczność OsrhCT u pacjentów z zapaleniem opłucnej

Główne cele:

Ocena bezpieczeństwa i tolerancji pojedynczych i wielokrotnych rosnących dawek OsrhCT podawanych do klatki piersiowej u pacjentów z zapaleniem opłucnej oraz zbadanie DLT, MTD i zalecanej skutecznej dawki OsrhCT.

Cele drugorzędne:

Ocena wstępnej skuteczności pojedynczych i wielokrotnych dawek do klatki piersiowej OsrhCT.

Populacja:

Pacjenci ze zdiagnozowanym zapaleniem opłucnej wymagającym drenażu klatki piersiowej.

Badane produkty:

Badany lek: Rekombinowana ludzka chymotrypsyna (OsrhCT), dostarczana przez Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, 4000 j./fiolkę, liofilizowany proszek, przechowywany w temperaturze 2–8°C.

Placebo:

Placebo dla rekombinowanej ludzkiej chymotrypsyny (OsrhCT), dostarczane przez Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, liofilizowany proszek, przechowywany w temperaturze 2-8°C.

Wskazanie:

Zapalenie opłucnej

Wielkość próbki:

Oczekuje się, że do tego badania włączą się ogółem 72 osoby (mężczyźni i kobiety), w tym 48 pacjentów otrzymujących dawkę pojedynczą i 24 pacjentów otrzymujących dawkę wielokrotną.

Projekt badania:

Badanie składa się z dwóch części: pojedynczej dawki rosnącej (SAD) i dawki rosnącej wielokrotnej (MAD), w obu przypadkach zastosowano wieloośrodkowy, randomizowany projekt z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo.

Badanie pojedynczej rosnącej dawki (SAD):

Kwalifikujący się pacjenci z zapaleniem opłucnej otrzymają pojedyncze wstrzyknięcie do klatki piersiowej różnych dawek OsrhCT w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Istnieje sześć grup dawek (2000U, 4000U, 8000U, 12000U, 16000U, 20000U). Jeżeli poprzednia grupa dawki wykazuje dobrą tolerancję i bezpieczeństwo, zostanie włączona następna grupa dawki.

Planuje się włączenie do tej fazy 48 pacjentów, po 8 pacjentów w każdej grupie dawkowania (6 otrzyma doklatkowe wstrzyknięcie OsrhCT i 2 otrzyma doklatkowe wstrzyknięcie placebo). Każdemu pacjentowi można podawać tylko jedną grupę dawek i wielokrotne podawanie nie jest dozwolone.

Każdy pacjent zostanie oceniony przez badacza na podstawie jego stanu podczas procesu przesiewowego w celu ustalenia konieczności drenażu klatki piersiowej lub potwierdzenia bieżącego stosowania drenażu klatki piersiowej. Następnie lek badany zostanie podany do jamy opłucnej po wyjściowym prześwietleniu klatki piersiowej. Po podaniu rurkę w klatce piersiowej należy zacisnąć na 6 godzin. Po 6 godzinach rurka w klatce piersiowej zostanie otwarta w celu drenażu. Badani mogą zacisnąć rurkę drenażową w celu spania lub wyjścia na badanie. Drenaż wysięku opłucnowego będzie szczegółowo rejestrowany. Kontrole bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone w dniu 2, a kompleksowa kontrola bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona w dniu 7. Uczestnicy zostaną wypisani z badania, jeśli badacz oceni, że nie ma żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem leku. Zabrania się podawania środków fibrynolitycznych do jamy opłucnej przed 7. dniem.

Badanie wielokrotnej dawki rosnącej (MAD):

Kwalifikujący się pacjenci z zapaleniem opłucnej otrzymają wielokrotne wstrzyknięcia do klatki piersiowej różnych dawek OsrhCT w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej skuteczności. Na podstawie wyników tolerancji z badania SAD, zostaną wybrane trzy grupy dawek (niska, średnia i wysoka) do dawkowania wielokrotnego. Każdy pacjent otrzyma tylko jedną grupę dawek i nie będzie otrzymywał kolejnych dawek. Jeżeli poprzednia grupa dawki wykazuje dobrą tolerancję i bezpieczeństwo, zostanie włączona następna grupa dawki.

Planuje się włączenie do tego etapu 24 pacjentów, przy czym 6 pacjentów w każdej grupie dawki otrzyma OsrhCT i 2 pacjentów otrzyma placebo. Każdy pacjent będzie otrzymywał lek raz dziennie przez trzy kolejne dni.

Każdy pacjent zostanie oceniony przez badacza na podstawie jego stanu podczas procesu przesiewowego w celu ustalenia konieczności drenażu klatki piersiowej lub potwierdzenia bieżącego stosowania drenażu klatki piersiowej. Następnie lek badany zostanie podany do jamy opłucnej po wyjściowym prześwietleniu klatki piersiowej. Lek podaje się raz na dobę przez okres do 3 dni, a przerwa pomiędzy podaniami wynosi 24h±1h. Jeśli wysięk opłucnowy ustąpi całkowicie przed trzecią dawką, dozwolone jest wcześniejsze zakończenie podawania leku i pacjent może rozpocząć okres obserwacji. Po każdym podaniu rurkę w klatce piersiowej należy zacisnąć na 6 godzin. Po 6 godzinach rurka w klatce piersiowej zostanie otwarta w celu drenażu. Badani mogą zacisnąć rurkę drenażową w celu spania lub wyjścia na badanie. Drenaż wysięku opłucnowego będzie szczegółowo rejestrowany. Po podaniu ostatniej dawki pacjenci będą obserwowani w szpitalu przez co najmniej 4 dni. Kompleksowe kontrole bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone w dniu 7 i 30. Uczestnicy zostaną wypisani z badania w dniu 30, jeżeli według oceny badacza nie wystąpią żadne problemy związane z bezpieczeństwem. Zabrania się podawania środków fibrynolitycznych do jamy opłucnej przed 7. dniem.

Plan dawkowania:

Przygotowanie leku badawczego: Rozpuścić odpowiednią dawkę leku badanego w 20 ml soli fizjologicznej do późniejszego użycia. Przed podaniem leku badanego wszyscy pacjenci zostaną poddani drenażowi klatki piersiowej. W przypadku osób spełniających warunki włączenia do klatki piersiowej przez sondę wstrzykuje się 20 ml przygotowanego leku. Po zakończeniu wstrzyknięcia rurkę przepłucze się 5 ml soli fizjologicznej, a następnie zaciśnie rurkę w klatce piersiowej. Pacjentom zostanie zalecona zmiana pozycji, aby zapewnić odpowiedni kontakt leku z opłucną (zmiana pozycji nie jest obowiązkowa).

Mierniki rezultatu:

Środki bezpieczeństwa:

AE i SAE; Badanie lekarskie; Oznaki życia; Badania laboratoryjne (pełna morfologia krwi, biochemia krwi, funkcja krzepnięcia i analiza moczu); 12-odprowadzeniowe EKG.

Miary wyników skuteczności:

Zmiany w obszarze zmętnienia opłucnej na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej (mierzone jako bezwzględna zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w odsetku obszaru zmętnienia opłucnej w tej samej stronie klatki piersiowej na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej od momentu podania do 7. dnia); Względna zmiana obszaru zmętnienia opłucnej na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej (mierzona jako procentowe zmniejszenie pola wyjściowego od momentu podania do 7. dnia); Drenaż wysięku opłucnowego od pierwszego podania do 7. dnia; Zmiany wskaźników stanu zapalnego (liczba białych krwinek i białko C-reaktywne) przed i po leczeniu.