Een onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van OsrhCT bij patiënten met pleuritis te evalueren

Primaire doelen:

Om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van enkelvoudige en meervoudige oplopende doses OsrhCT die intrathoracaal worden toegediend bij patiënten met pleuritis, en om de DLT, MTD en de aanbevolen effectieve dosis OsrhCT te onderzoeken.

Secundaire doelstellingen:

Om de voorlopige werkzaamheid van enkele en meerdere intrathoracale doses OsrhCT te evalueren.

Bevolking:

Patiënten met de diagnose pleuritis waarbij drainage van de thoraxdrain nodig is.

Onderzoeksproducten:

Onderzoeksgeneesmiddel: Recombinant menselijk chymotrypsine (OsrhCT), geleverd door Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, 4.000 U/flacon, gevriesdroogd poeder, bewaard bij 2-8°C.

Placebo:

Placebo voor recombinant menselijk chymotrypsine (OsrhCT), geleverd door Wuhan Healthgen Biotechnology Corporation, gevriesdroogd poeder, bewaard bij 2-8°C.

Indicatie:

Pleuritis

Steekproefgrootte:

Er wordt verwacht dat in totaal 72 proefpersonen (zowel mannen als vrouwen) aan dit onderzoek zullen deelnemen, waaronder 48 proefpersonen voor toediening van een enkelvoudige dosis en 24 proefpersonen voor toediening van meerdere doses.

Studieontwerp:

Het onderzoek bestaat uit twee delen: Single Ascending Dose (SAD) en Multiple Ascending Dose (MAD), beide met een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd ontwerp.

Onderzoek met enkele oplopende dosis (SAD):

In aanmerking komende pleuritispatiënten zullen een enkele intrathoracale injectie van verschillende doses OsrhCT krijgen om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen. Er zijn zes dosisgroepen (2000E, 4000E, 8000E, 12000E, 16000E, 20000E). Als de vorige dosisgroep een goede tolerantie en veiligheid vertoont, wordt de volgende dosisgroep ingeschreven.

Het plan is om 48 proefpersonen in deze fase in te schrijven, waarbij 8 proefpersonen per dosisgroep (6 personen een intrathoracale injectie met OsrhCT krijgen en 2 een intrathoracale injectie met placebo krijgen). Elke proefpersoon kan slechts in één dosisgroep worden toegediend en herhaalde toediening is niet toegestaan.

Elke proefpersoon zal door de onderzoeker worden beoordeeld op basis van zijn of haar toestand tijdens het screeningproces om de noodzaak van thoraxdrainage te bepalen of om het huidige gebruik van thoraxdrainage te bevestigen. Vervolgens zal het onderzoeksgeneesmiddel in de pleuraholte worden toegediend na een basisröntgenfoto van de thorax. Na toediening wordt de thoraxslang gedurende 6 uur afgeklemd. Na 6 uur wordt de thoraxslang geopend voor drainage. Proefpersonen mogen de drainagebuis vastklemmen om te slapen of naar buiten te gaan voor onderzoek. De drainage van pleurale effusie zal in detail worden geregistreerd. Veiligheidscontroles zullen worden uitgevoerd op dag 2, en een uitgebreide veiligheidscontrole zal worden uitgevoerd op dag 7. Proefpersonen zullen uit het onderzoek worden ontslagen als de onderzoeker oordeelt dat er geen drugsgerelateerde veiligheidsproblemen zijn. De toediening van fibrinolytica in de pleuraholte vóór dag 7 is verboden.

Onderzoek naar meervoudige oplopende doses (MAD):

In aanmerking komende pleuritispatiënten zullen meerdere intrathoracale injecties van verschillende doses OsrhCT ontvangen om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid te beoordelen. Op basis van de verdraagbaarheidsresultaten uit het SAD-onderzoek zullen drie dosisgroepen (laag, gemiddeld en hoog) worden geselecteerd voor meervoudige dosering. Elke proefpersoon krijgt slechts één dosisgroep en geen herhaalde dosering. Als de vorige dosisgroep een goede tolerantie en veiligheid vertoont, wordt de volgende dosisgroep ingeschreven.

Het plan is om 24 proefpersonen in deze fase in te schrijven, waarbij 6 proefpersonen per dosisgroep OsrhCT krijgen en 2 proefpersonen placebo. Elke proefpersoon krijgt het medicijn eenmaal daags gedurende drie opeenvolgende dagen.

Elke proefpersoon zal door de onderzoeker worden beoordeeld op basis van zijn of haar toestand tijdens het screeningproces om de noodzaak van thoraxdrainage te bepalen of om het huidige gebruik van thoraxdrainage te bevestigen. Vervolgens zal het onderzoeksgeneesmiddel in de pleuraholte worden toegediend na een basisröntgenfoto van de thorax. Het geneesmiddel wordt eenmaal per dag toegediend gedurende maximaal 3 dagen, en het interval tussen de twee toedieningen is 24 uur ± 1 uur. Als de pleurale effusie vóór de derde dosis volledig is verdwenen, is vroegtijdige beëindiging van de toediening van het geneesmiddel toegestaan ​​en kan de patiënt de follow-upperiode ingaan. Na elke toediening wordt de thoraxslang gedurende 6 uur afgeklemd. Na 6 uur wordt de thoraxslang geopend voor drainage. Proefpersonen mogen de drainagebuis vastklemmen om te slapen of naar buiten te gaan voor onderzoek. De drainage van pleurale effusie zal in detail worden geregistreerd. Na de laatste dosis worden de proefpersonen gedurende minimaal 4 dagen in het ziekenhuis geobserveerd. Op dag 7 en dag 30 worden uitgebreide veiligheidscontroles uitgevoerd. De proefpersonen worden op dag 30 uit het onderzoek ontslagen als er geen veiligheidsprobleem is zoals beoordeeld door de onderzoeker. De toediening van fibrinolytica in de pleuraholte vóór dag 7 is verboden.

Doseringsschema:

Bereiding van onderzoeksgeneesmiddel: Los de overeenkomstige dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op in 20 ml normale zoutoplossing voor later gebruik. Alle proefpersonen zullen thoraxdrainage ondergaan vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bij proefpersonen die aan de inschrijvingsvoorwaarden voldoen, wordt 20 ml van het bereide medicijn via een thoraxslang in de borstholte geïnjecteerd. Nadat de injectie is voltooid, wordt de slang gespoeld met 5 ml normale zoutoplossing en wordt de thoraxslang afgeklemd. Proefpersonen zullen worden geadviseerd om van positie te veranderen om te zorgen voor voldoende geneesmiddelcontact met het borstvlies (positieveranderingen zijn niet verplicht).

Uitkomstmaten:

Maatregelen voor veiligheidsresultaten:

AE en SAE; Fysiek onderzoek; Vitale tekenen; Laboratoriumtests (volledig bloedbeeld, bloedbiochemie, stollingsfunctie en urineonderzoek); ECG met 12 afleidingen.

Effectiviteitsuitkomstmaten:

Veranderingen in het pleurale troebelheidsgebied op een röntgenfoto van de borstkas (gemeten als de absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het percentage pleurale troebelheidsgebied in de ipsilaterale helft van de borstkas op een röntgenfoto van de borstkas vanaf de pre-toediening tot dag 7); Relatieve verandering in het troebelheidsgebied van de pleura op een röntgenfoto van de borstkas (gemeten als de procentuele reductie van het basisgebied vanaf de pre-toediening tot dag 7); Drainage van pleurale effusie vanaf de eerste toediening tot dag 7; Veranderingen in ontstekingsmarkers (aantal witte bloedcellen en C-reactief proteïne) vóór en na de behandeling.