Studie k posouzení PK, PD, bezpečnosti a snášenlivosti Eplontersenu u zdravých čínských dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Musí dát písemný informovaný souhlas (podepsaný a datovaný) a všechna oprávnění vyžadovaná místními zákony a být schopen splnit všechny požadavky studie.

2. Zdraví* čínští muži nebo ženy s potenciálem neplodit děti, ve věku 18 až 60 let včetně v době informovaného souhlasu.

   *Účastníkům bude potvrzeno, že jsou zdraví podle anamnézy, elektrokardiogramu (EKG), vitálních funkcí, laboratorních výsledků a fyzikálního vyšetření, jak určí zkoušející.

3. Ženy musí být netěhotné a nekojící a musí být buď chirurgicky sterilní (např. okluze vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) nebo postmenopauzální (definované jako 12 měsíců spontánní amenorey bez alternativní lékařské příčiny a folikuly stimulujícího hormonu ( FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro danou laboratoř. Muži musí být chirurgicky sterilní nebo abstinentní*, nebo pokud se účastní pohlavního styku se ženou ve fertilním věku, musí účastník používat vysoce účinnou antikoncepční metodu od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu až po dobu nejméně 24 týdnů po ukončení studie. administrace intervence.

   * Abstinence je přijatelná pouze jako skutečná abstinence, tj. pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody), prohlášení o abstinenci po dobu trvání studie a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

4. Ochota zdržet se namáhavého cvičení/aktivity (např. zvedání těžkých břemen, posilování, intenzivní lekce aerobiku) alespoň 72 hodin před studijními návštěvami.

5. Hmotnost ≥ 50 kg a index tělesné hmotnosti (BMI) 19 až 30 kg/m2 při screeningu (včetně cutoff).

   BMI = hmotnost (kg)/výška2 (m2).

6. Ochota užívat doplňky vitaminu A (doporučená denní dávka [RDA] přibližně 3 000 IU/den do poslední následné návštěvy po léčbě [92. den; 13 týdnů po podání dávky]).

Kritéria vyloučení:

1. Klinicky významné abnormality v anamnéze (např. velký chirurgický zákrok do 6 měsíců od screeningu, anamnéza nebo přítomnost jaterního, renálního, hematologického, endokrinního nebo kardiovaskulárního onemocnění) nebo fyzikálního vyšetření.

2. Screening laboratorních výsledků takto nebo jakékoli jiné klinicky významné abnormality ve screeningových laboratorních hodnotách, které by způsobily, že účastník není vhodný pro zařazení:

   • Náhodný poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≥ 200 mg/g. V případě UPCR nad touto prahovou hodnotou může být nezpůsobilost potvrzena opakovaným náhodným spotem UPCR ≥ 200 mg/g nebo proteinem v moči ≥ 200 mg/24 hodin za 24 hodin;
   • Pozitivní test na krev (včetně stop) při analýze moči, který je následně potvrzen mikroskopií moči ukazující > 5 červených krvinek na pole s vysokým výkonem;
   • alanintransamináza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), bilirubin, alkalická fosfatáza (ALP), sérový kreatinin a močovina v krvi > horní hranice normálu (ULN);
   • Hladina glukózy v krvi nalačno > ULN;
   • Počet krevních destiček < dolní hranice normálu (LLN);
   • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) (rovnice spolupráce při chronickém onemocnění ledvin [CKD-EPI]) ≤ 60 ml/min/1,73 m2.
3. Aktivní infekce vyžadující systémovou antivirovou nebo antimikrobiální léčbu, která nebude dokončena před 1. dnem.
4. Neochota dodržovat postupy studie, včetně sledování, jak je specifikováno v tomto protokolu, nebo neochota plně spolupracovat se zkoušejícím.
5. Známá anamnéza nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV), antigen hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C.
6. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] > 160 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg).
7. Malignita do 5 let, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl úspěšně léčen.
8. Léčba jiným hodnoceným lékem, biologickým činidlem nebo zařízením do 1 měsíce od screeningu nebo 5 poločasů intervence ve studii, podle toho, co je delší.
9. Předchozí léčba oligonukleotidem (včetně malé interferující ribonukleové kyseliny) do 4 měsíců od screeningu, pokud byla podána jedna dávka, nebo do 12 měsíců od screeningu, pokud bylo podáno více dávek (s výjimkou vakcín SARS-Cov2 [jak mRNA, tak virové vektorové vakcíny]; jakákoli vakcína by měla být podána alespoň 7 dní před intervencí ve studii).
10. Krvácející diatéza nebo koagulopatie v anamnéze.
11. Pravidelné pití alkoholu během 6 měsíců před screeningem (> 7 nápojů/týden u žen, > 14 nápojů/týden u mužů [1 nápoj = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unce) (45 ml) tvrdého alkoholu]), nebo užívání měkkých drog (jako je marihuana) během 3 měsíců před screeningem nebo tvrdých drog (jako je kokain a fencyklidin) během 1 roku před screeningem, nebo pozitivní moč a alkohol obrazovka při promítání.
12. Omezení souběžné medikace, včetně jakéhokoli předpisu a volně prodejných (OTC) a bylinných přípravků, kromě příležitostného acetaminofenu (paracetamolu) nebo ibuprofenu, pokud to není schváleno vedoucím klinického hodnocení studie.
13. Omezení kouření: kouření > 10 cigaret denně.
14. Darování krve 50 až 499 ml během 30 dnů od screeningu nebo > 499 ml během 60 dnů od screeningu.
15. Mít jakékoli další podmínky, které by podle názoru Zkoušejícího nebo sponzora způsobily, že by účastník nebyl vhodný pro zařazení, nebo by mohly narušit účast účastníka ve studii nebo dokončení studie.