Een onderzoek om de PK, PD, veiligheid en verdraagbaarheid van Eplontersen bij gezonde Chinese vrijwilligers te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven (ondertekend en gedateerd) en alle autorisaties vereist door de lokale wetgeving, en in staat zijn om aan alle studievereisten te voldoen.

2. Gezonde* Chinese mannen of vrouwen die niet zwanger kunnen worden, in de leeftijd van 18 tot en met 60 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming.

   *Van deelnemers wordt bevestigd dat ze gezond zijn op basis van de medische geschiedenis, elektrocardiogram (ECG), vitale functies, laboratoriumresultaten en lichamelijk onderzoek zoals bepaald door de onderzoeker.

3. Vrouwen moeten niet-zwanger zijn en geen borstvoeding geven, en ofwel chirurgisch steriel zijn (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie) of postmenopauzaal (gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe zonder een alternatieve medische oorzaak en follikelstimulerend hormoon ( FSH-waarden in het postmenopauzale bereik voor het betrokken laboratorium. Mannen moeten chirurgisch steriel zijn of zich onthouden*, of als de deelnemer seksuele relaties heeft met een vrouw die zwanger kan worden, moet de deelnemer een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot ten minste 24 weken na het onderzoek interventie administratie.

   * Onthouding is alleen aanvaardbaar als echte onthouding, dat wil zeggen als dit aansluit bij de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van een onderzoek en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

4. Bereid zich te onthouden van zware lichamelijke inspanning/activiteit (bijvoorbeeld zwaar tillen, krachttraining, intensieve aerobicslessen) gedurende ten minste 72 uur voorafgaand aan studiebezoeken.

5. Gewicht ≥ 50 kg en body mass index (BMI) van 19 tot 30 kg/m2 bij screening (inclusief grenswaarde).

   BMI = gewicht (kg)/lengte2 (m2).

6. Bereidheid om vitamine A-supplementen te nemen (aanbevolen dagelijkse hoeveelheid [ADH] van ongeveer 3000 IE/dag tot het laatste vervolgbezoek na de behandeling [dag 92; 13 weken na de dosering]).

Uitsluitingscriteria:

1. Klinisch significante afwijkingen in de medische voorgeschiedenis (bijv. grote operatie binnen 6 maanden na screening, voorgeschiedenis of aanwezigheid van lever-, nier-, hematologische, endocriene of cardiovasculaire aandoeningen) of lichamelijk onderzoek.

2. Screeningslaboratoriumresultaten als volgt, of andere klinisch significante afwijkingen in de screeningslaboratoriumwaarden die een deelnemer ongeschikt zouden maken voor opname:

   • Willekeurige urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≥ 200 mg/g. In het geval van een UPCR boven deze drempel kan de uitsluiting van deelname worden bevestigd door een herhaalde willekeurige spot-UPCR ≥ 200 mg/g of een 24-uurs urine-eiwit ≥ 200 mg/24 uur;
   • Positieve test op bloed (inclusief sporen) bij urineonderzoek, die vervolgens wordt bevestigd met urinemicroscopie die > 5 rode bloedcellen per hoogvermogensveld aantoont;
   • Alaninetransaminase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), bilirubine, alkalische fosfatase (ALP), serumcreatinine en bloedureum > bovengrens van normaal (ULN);
   • Nuchtere bloedglucose > ULN;
   • Aantal bloedplaatjes < ondergrens van normaal (LLN);
   • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] vergelijking) ≤ 60 ml/min/1,73m2.
3. Actieve infectie die systemische antivirale of antimicrobiële therapie vereist en die niet vóór dag 1 voltooid zal zijn.
4. Onwil om onderzoeksprocedures na te leven, inclusief de follow-up, zoals gespecificeerd in dit protocol, of onwil om volledig samen te werken met de onderzoeker.
5. Bekende geschiedenis van of positieve test voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-antigeen en hepatitis C-antilichaam.
6. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] > 160 mmHg, of diastolische bloeddruk > 100 mmHg).
7. Maligniteit binnen 5 jaar, behalve bij basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals dat met succes is behandeld.
8. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel, biologisch agens of apparaat binnen 1 maand na screening, of 5 halfwaardetijden na onderzoeksinterventie, afhankelijk van wat langer is.
9. Eerdere behandeling met een oligonucleotide (inclusief klein interfererend ribonucleïnezuur) binnen 4 maanden na screening als een enkele dosis is ontvangen, of binnen 12 maanden na screening als meerdere doses zijn ontvangen (uitzondering voor SARS-Cov2-vaccins [zowel mRNA- als virale vectorvaccins]; elk vaccin dient ten minste 7 dagen vóór de onderzoeksinterventie te worden toegediend).
10. Geschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie.
11. Regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening (> 7 drankjes/week voor vrouwen, > 14 drankjes/week voor mannen [1 drankje = 5 ounces (150 ml) wijn of 12 ounces (360 ml) bier of 1,5 ounces (45 ml sterke drank]), of gebruik van softdrugs (zoals marihuana) binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of harddrugs (zoals cocaïne en fencyclidine) binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening, of positieve urinedrug en alcohol scherm bij screening.
12. Gelijktijdige medicatiebeperkingen, inclusief receptplichtige en vrij verkrijgbare medicijnen (OTC) en kruidengeneesmiddelen, anders dan incidenteel paracetamol (paracetamol) of ibuprofen, tenzij goedgekeurd door de klinische leider van het onderzoek.
13. Rookbeperkingen: roken > 10 sigaretten per dag.
14. Bloeddonatie van 50 tot 499 ml binnen 30 dagen na screening of van > 499 ml binnen 60 dagen na screening.
15. Er zijn andere omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, de deelnemer ongeschikt zouden maken voor opname, of die de deelname aan het onderzoek of de voltooiing van het onderzoek zouden kunnen belemmeren.