Stanovení ekvivalence dávek mezi perorální a transdermální estrogenovou léčbou u žen s Turnerovým syndromem

OBJEKTIVNÍ

1. Stanovit ekvipotenci dvou různých estradiolových režimů (orální versus transdermální podání) pomocí různých náhradních markerů závislých na estradiolu.

STAV TECHNIKY Turnerův syndrom (TS) je vzácný genetický stav postihující přibližně 1 z 2 000 narozených žen. Charakteristickým znakem TS je ovariální dysgeneze vedoucí k hypogonadismu, předčasnému ovariálnímu selhání a neplodnosti. V důsledku toho se estrogenová substituční terapie (ERT) typicky zahajuje ve věku 11-12 let, aby se vyvolala puberta, a pokračuje až do průměrného věku menopauzy (50-55 let), s cílem alespoň 42 let přiměřené expozice estrogenu.

Hypogonadismus u TS je spojen s různými zdravotními komplikacemi. Důležité je, že náhrada estradiolu (E2) může tato rizika zmírnit. Nedostatek estrogenu u TS ovlivňuje kardiovaskulární zdraví (hypertenze, vrozené srdeční onemocnění, změněné lipidové profily), metabolické funkce (diabetes, dysfunkce štítné žlázy, jaterní poruchy, onemocnění ledvin, kosterní abnormality) a je spojen s neurokognitivními a sociálními problémy.

E2 může být podáván orálně nebo transdermálně (TD), ale zůstává nejasné, zda kterákoli cesta nabízí specifické výhody. Probíhá diskuse o potenciálním zvýšeném tromboembolickém riziku u pacientů s TS léčených perorálním E2. Epidemiologické studie u žen po menopauze zaznamenaly zvýšené tromboembolické riziko spojené s perorální estrogenovou léčbou, ale v menší míře s podáváním TD. Extrapolace dat z postmenopauzálních žen na pacientky s TS je však nevhodná, protože ženy s TS dostávají estrogen jako substituční terapii kvůli nedostatečné endogenní produkci. Kromě toho existují omezené znalosti týkající se vedlejších účinků perorální estrogenové substituční terapie oproti TD u pacientů s TS.

MATERIÁLY A METODY

Ženy ve věku 18-50 let s TS se rekrutovaly především z endokrinologického oddělení Fakultní nemocnice v Aarhusu (n=50); V ambulanci je aktuálně sledováno 300 pacientů s TS. Vyšetřovatelé mají také možnost rekrutovat se z Turnerovy asociace v Dánsku a nakonec mají vyšetřovatelé kontakt s dalšími ambulantními klinikami s pacienty TS v Dánsku, odkud vyšetřovatelé dříve rekrutovali pacienty s TS.

Kritéria zařazení:

• Diagnostika TS bez ohledu na karyotyp
• Věk 18-50 let
• Již podstupujete estrogenovou léčbu

Kritéria vyloučení:

• Aktivní systémová chronická onemocnění
• Známá nebo suspektní rakovina prsu
• Známé nebo suspektní nádory závislé na estradiolu (rakovina endometria nebo podobné)
• Neléčená hyperplazie endometria
• Současný nebo předchozí žilní tromboembolismus
• Akutní nebo předchozí onemocnění jater, kdy jsou jaterní enzymy stále zvýšené 3 nebo vícekrát
• Známá přecitlivělost na užívané léky
• Těhotenství

Design:

5týdenní randomizovaná zkřížená studie fáze IV zahrnující 50 žen s TS. Účastníci jsou randomizováni tak, aby dostávali E2 po dobu 14 dnů, buď jako orální nebo TD léčbu, s následným přechodem na alternativní léčbu po dalších 14 dnů, s týdenním vymývacím obdobím mezi nimi.

Laboratorní rozbory:

Vzorky krve se odebírají na začátku, po prvních 14 dnech léčby, po vymývacím období a po posledních 14 dnech léčby.

STATISTIKA

Data budou shrnuta podle léčené skupiny a časového bodu hodnocení. Výzkumníci použijí smíšený model s analýzou variance opakovaných měření (ANOVA) k porovnání průměrných změn v každé z proměnných studie mezi ošetřeními v průběhu času. V případě potřeby budou použity transformace nebo neparametrické metody. Všechny testy jsou dvoustranné s 5% hladinou významnosti. Data jsou prezentována jako průměr ± SE nebo medián s CI pro metriky, které nejsou normálně rozděleny.

PERSPEKTIVY

Pacientky s TS podstupují hormonální substituční terapii od puberty do menopauzy, která trvá déle než 40 let. Dosud pouze dvě experimentální studie porovnávaly orální a TD ERT u TS, zaměřovaly se pouze na metabolické parametry a nenašly žádné rozdíly mezi těmito dvěma režimy. Cílem této studie je poskytnout klinickým lékařům lepší porozumění ERT při léčbě žen s TS a přispět novými poznatky o hormonální léčbě také pro běžnou populaci.