Détermination de l'équivalence de dose entre le traitement oral et transdermique aux œstrogènes chez les femmes atteintes du syndrome de Turner

OBJECTIF

1. Déterminer l'équipotence de deux schémas thérapeutiques différents d'œstradiol (administration orale ou transdermique) à l'aide de divers marqueurs de substitution dépendants de l'œstradiol.

CONTEXTE Le syndrome de Turner (TS) est une maladie génétique rare affectant environ 1 naissance féminine sur 2 000. Une caractéristique du TS est la dysgénésie ovarienne, conduisant à un hypogonadisme, une insuffisance ovarienne prématurée et une infertilité. Par conséquent, l’œstrogénothérapie substitutive (ERT) est généralement initiée vers l’âge de 11 ou 12 ans pour induire la puberté et poursuivie jusqu’à l’âge moyen de la ménopause (50 à 55 ans), en visant une exposition adéquate aux œstrogènes pendant au moins 42 ans.

L'hypogonadisme dans le TS est associé à diverses complications de santé. Il est important de noter que le remplacement de l'estradiol (E2) peut atténuer ces risques. La carence en œstrogènes dans le TS affecte la santé cardiovasculaire (hypertension, cardiopathie congénitale, profils lipidiques altérés), la fonction métabolique (diabète, dysfonctionnement thyroïdien, troubles hépatiques, maladie rénale, anomalies squelettiques) et est liée à des défis neurocognitifs et sociaux.

L'E2 peut être administré par voie orale ou transdermique (TD), mais on ne sait pas encore si l'une ou l'autre voie offre des avantages spécifiques. Un débat est en cours concernant un risque thromboembolique potentiellement accru chez les patients atteints de TS traités par E2 oral. Des études épidémiologiques menées chez des femmes ménopausées ont rapporté un risque thromboembolique élevé associé au traitement par œstrogènes par voie orale, mais dans une moindre mesure à l'administration de TD. Cependant, l’extrapolation des données des femmes ménopausées aux patientes atteintes de TS est inappropriée, car les femmes atteintes de TS reçoivent des œstrogènes comme traitement de remplacement en raison d’une production endogène inadéquate. De plus, il existe des connaissances limitées concernant les effets secondaires de l'œstrogénothérapie substitutive par voie orale ou TD chez les patients atteints de TS.

MATÉRIELS ET MÉTHODES

Femmes âgées de 18 à 50 ans atteintes de TS recrutées principalement dans le département d'endocrinologie de l'hôpital universitaire d'Aarhus (n = 50) ; 300 patients atteints de TS sont actuellement suivis en clinique externe. Les enquêteurs ont également la possibilité de recruter auprès de l'association Turner au Danemark, et enfin les enquêteurs ont des contacts avec d'autres cliniques externes avec des patients TS au Danemark, à partir desquelles les enquêteurs ont précédemment recruté des patients TS.

Critères d'inclusion :

• Diagnostic du TS quel que soit le caryotype
• Âge 18-50 ans
• Vous recevez déjà un traitement aux œstrogènes

Critères d'exclusion :

• Maladies chroniques systémiques actives
• Cancer du sein connu ou suspecté
• Tumeurs connues ou suspectées dépendantes de l'estradiol (cancer de l'endomètre ou similaire)
• Hyperplasie de l'endomètre non traitée
• Thromboembolie veineuse actuelle ou antérieure
• Maladie hépatique aiguë ou antérieure où les enzymes hépatiques sont encore élevées d'un facteur 3 ou plus
• Hypersensibilité connue aux médicaments utilisés
• Grossesse

Conception:

Un essai croisé randomisé de phase IV de 5 semaines impliquant 50 femmes atteintes de TS. Les participants sont randomisés pour recevoir E2 pendant 14 jours, sous forme de traitement oral ou TD, suivi d'un passage au traitement alternatif pendant 14 jours supplémentaires, avec une période de sevrage d'une semaine entre les deux.

Analyses en laboratoire :

Des échantillons de sang sont prélevés au départ, après les 14 premiers jours de traitement, après la période de sevrage et après les 14 derniers jours de traitement.

STATISTIQUES

Les données seront résumées par groupe de traitement et moment de l'évaluation. Les enquêteurs utiliseront un modèle mixte avec analyse de variance à mesures répétées (ANOVA) pour comparer les changements moyens dans chacune des variables de l'étude entre les traitements au fil du temps. Le cas échéant, des transformations ou des méthodes non paramétriques seront utilisées. Tous les tests sont bilatéraux avec un niveau de signification de 5 %. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SE ou médiane avec IC pour les mesures non normalement distribuées.

PERSPECTIVES

Les patients atteints de TS suivent un traitement hormonal substitutif de la puberté à la ménopause, s'étalant sur plus de 40 ans de traitement. À ce jour, seules deux études expérimentales ont comparé l'ERT oral et TD dans le traitement du TS, en se concentrant uniquement sur les paramètres métaboliques et en ne trouvant aucune différence entre les deux régimes. Les enquêteurs visent à ce que cette étude fournisse aux cliniciens une meilleure compréhension de l'ERT dans le traitement des femmes atteintes de TS et apporte également de nouvelles connaissances sur le traitement hormonal pour la population générale.