Bestimmung der Dosisäquivalenz zwischen oraler und transdermaler Östrogenbehandlung bei Frauen mit Turner-Syndrom

OBJEKTIV

1. Bestimmung der Äquipotenz zweier verschiedener Östradiol-Therapien (orale versus transdermale Verabreichung) unter Verwendung verschiedener Östradiol-abhängiger Ersatzmarker.

HINTERGRUND Das Turner-Syndrom (TS) ist eine seltene genetische Erkrankung, von der etwa 1 von 2.000 weiblichen Geburten betroffen ist. Ein Kennzeichen von TS ist die Dysgenesie der Eierstöcke, die zu Hypogonadismus, vorzeitigem Eierstockversagen und Unfruchtbarkeit führt. Folglich wird die Östrogenersatztherapie (ERT) typischerweise etwa im Alter von 11 bis 12 Jahren eingeleitet, um die Pubertät einzuleiten, und bis zum durchschnittlichen Alter der Menopause (50 bis 55 Jahre) fortgesetzt, wobei eine ausreichende Östrogenexposition über mindestens 42 Jahre angestrebt wird.

Hypogonadismus bei TS ist mit verschiedenen gesundheitlichen Komplikationen verbunden. Wichtig ist, dass der Ersatz von Östradiol (E2) diese Risiken mindern kann. Östrogenmangel bei TS beeinträchtigt die kardiovaskuläre Gesundheit (Bluthochdruck, angeborene Herzerkrankung, veränderte Lipidprofile), die Stoffwechselfunktion (Diabetes, Schilddrüsenfunktionsstörung, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, Skelettanomalien) und ist mit neurokognitiven und sozialen Herausforderungen verbunden.

E2 kann oral oder transdermal (TD) verabreicht werden, es bleibt jedoch unklar, ob beide Wege spezifische Vorteile bieten. Es gibt eine anhaltende Debatte über ein potenziell erhöhtes Thromboembolierisiko bei TS-Patienten, die mit oralem E2 behandelt werden. Epidemiologische Studien an postmenopausalen Frauen haben ein erhöhtes thromboembolisches Risiko im Zusammenhang mit der oralen Östrogenbehandlung berichtet, jedoch in geringerem Ausmaß bei der Verabreichung von TD. Allerdings ist die Extrapolation von Daten von postmenopausalen Frauen auf TS-Patienten ungeeignet, da Frauen mit TS aufgrund unzureichender endogener Produktion Östrogen als Ersatztherapie erhalten. Darüber hinaus liegen nur begrenzte Kenntnisse über die Nebenwirkungen einer oralen Östrogenersatztherapie im Vergleich zu einer TD-Östrogenersatztherapie bei TS-Patienten vor.

MATERIALEN UND METHODEN

Frauen im Alter von 18–50 Jahren mit TS, die hauptsächlich aus der Abteilung für Endokrinologie des Universitätsklinikums Aarhus rekrutiert wurden (n=50); Derzeit werden 300 Patienten mit TS in der Ambulanz betreut. Die Ermittler haben auch die Möglichkeit, bei der Turner Association in Dänemark zu rekrutieren, und schließlich haben die Ermittler Kontakt zu anderen Ambulanzen mit TS-Patienten in Dänemark, von denen die Ermittler zuvor TS-Patienten rekrutiert haben.

Einschlusskriterien:

• Diagnose von TS unabhängig vom Karyotyp
• Alter 18-50 Jahre
• Ich erhalte bereits eine Östrogenbehandlung

Ausschlusskriterien:

• Aktive systemische chronische Erkrankungen
• Bekannter oder vermuteter Brustkrebs
• Bekannte oder vermutete Östradiol-abhängige Tumoren (Endometriumkarzinom o.ä.)
• Unbehandelte Endometriumhyperplasie
• Aktuelle oder frühere venöse Thromboembolie
• Akute oder frühere Lebererkrankung, bei der die Leberenzyme immer noch um den Faktor 3 oder mehr erhöht sind
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die verwendeten Medikamente
• Schwangerschaft

Design:

Eine 5-wöchige, randomisierte Crossover-Studie der Phase IV mit 50 Frauen mit TS. Die Teilnehmer erhalten nach dem Zufallsprinzip 14 Tage lang E2, entweder als orale Behandlung oder als TD-Behandlung, gefolgt von einem Übergang zur alternativen Behandlung für weitere 14 Tage, mit einer einwöchigen Auswaschphase dazwischen.

Laboranalysen:

Blutproben werden zu Studienbeginn, nach den ersten 14 Behandlungstagen, nach der Auswaschphase und nach den letzten 14 Behandlungstagen entnommen.

STATISTIKEN

Die Daten werden nach Behandlungsgruppe und Beurteilungszeitpunkt zusammengefasst. Die Forscher werden ein gemischtes Modell mit Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (ANOVA) verwenden, um die mittleren Änderungen in jeder der Studienvariablen zwischen den Behandlungen im Laufe der Zeit zu vergleichen. Gegebenenfalls werden Transformationen oder nichtparametrische Methoden verwendet. Alle Tests sind zweiseitig mit einem Signifikanzniveau von 5 %. Die Daten werden als Mittelwert ± SE oder Median mit KI für nicht normalverteilte Metriken dargestellt.

PERSPEKTIVEN

Patienten mit TS unterziehen sich von der Pubertät bis zur Menopause einer Hormonersatztherapie, die sich über mehr als 40 Behandlungsjahre erstreckt. Bisher haben nur zwei experimentelle Studien orale und TD-ERT bei TS verglichen, wobei der Schwerpunkt ausschließlich auf Stoffwechselparametern lag und keine Unterschiede zwischen den beiden Therapien festgestellt wurden. Ziel der Forscher ist es, mit dieser Studie Ärzten ein besseres Verständnis der ERT bei der Behandlung von Frauen mit TS zu vermitteln und neue Erkenntnisse über die Hormonbehandlung auch für die allgemeine Bevölkerung beizutragen.