Bepaling van dosisequivalentie tussen orale en transdermale oestrogeenbehandeling bij vrouwen met het syndroom van Turner

OBJECTIEF

1. Het bepalen van de gelijkwaardigheid van twee verschillende estradiolregimes (orale versus transdermale toediening) met behulp van verschillende estradiol-afhankelijke surrogaatmarkers.

ACHTERGROND Het syndroom van Turner (TS) is een zeldzame genetische aandoening die bij ongeveer 1 op de 2.000 vrouwelijke geboorten voorkomt. Een kenmerk van TS is ovariële dysgenese, wat leidt tot hypogonadisme, vroegtijdig ovariumfalen en onvruchtbaarheid. Bijgevolg wordt oestrogeensubstitutietherapie (ERT) doorgaans gestart rond de leeftijd van 11-12 jaar om de puberteit te induceren en voortgezet tot de gemiddelde leeftijd van de menopauze (50-55 jaar), waarbij wordt gestreefd naar een adequate blootstelling aan oestrogeen gedurende ten minste 42 jaar.

Hypogonadisme bij TS wordt in verband gebracht met verschillende gezondheidscomplicaties. Belangrijk is dat vervanging van estradiol (E2) deze risico's kan beperken. Een tekort aan oestrogeen bij TS beïnvloedt de cardiovasculaire gezondheid (hypertensie, aangeboren hartziekte, veranderde lipidenprofielen), de metabolische functie (diabetes, schildklierdisfunctie, leveraandoeningen, nierziekten, skeletafwijkingen) en is gekoppeld aan neurocognitieve en sociale uitdagingen.

E2 kan oraal of transdermaal (TD) worden toegediend, maar het blijft onduidelijk of beide routes specifieke voordelen bieden. Er is een voortdurende discussie over een mogelijk verhoogd trombo-embolisch risico bij TS-patiënten die worden behandeld met orale E2. Epidemiologische onderzoeken bij postmenopauzale vrouwen hebben een verhoogd trombo-embolisch risico gerapporteerd dat geassocieerd is met orale oestrogeenbehandeling, maar in mindere mate met TD-toediening. Het extrapoleren van gegevens van postmenopauzale vrouwen naar TS-patiënten is echter ongepast, omdat vrouwen met TS oestrogeen krijgen als vervangingstherapie vanwege onvoldoende endogene productie. Bovendien bestaat er beperkte kennis over de bijwerkingen van orale versus TD-oestrogeensubstitutietherapie voor TS-patiënten.

MATERIALEN EN METHODEN

Vrouwen in de leeftijd van 18-50 jaar met TS werden voornamelijk gerekruteerd op de afdeling Endocrinologie van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus (n=50); Momenteel worden 300 patiënten met TS gevolgd op de polikliniek. De onderzoekers hebben ook de mogelijkheid om te werven bij de Turner Association in Denemarken, en ten slotte hebben de onderzoekers ook contact met andere poliklinieken met TS-patiënten in Denemarken, van waaruit de onderzoekers eerder TS-patiënten hebben gerecruteerd.

Inclusiecriteria:

• Diagnose van TS ongeacht karyotype
• Leeftijd 18-50 jaar
• Krijgt al een oestrogeenbehandeling

Uitsluitingscriteria:

• Actieve systemische chronische ziekten
• Bekende of vermoede borstkanker
• Bekende of vermoedelijke estradiol-afhankelijke tumoren (endometriumkanker of vergelijkbaar)
• Onbehandelde endometriumhyperplasie
• Huidige of eerdere veneuze trombo-embolie
• Acute of eerdere leverziekte waarbij de leverenzymen nog steeds met een factor 3 of meer verhoogd zijn
• Bekende overgevoeligheid voor de gebruikte medicijnen
• Zwangerschap

Ontwerp:

Een 5 weken durend fase IV gerandomiseerd cross-over onderzoek waarbij 50 vrouwen met TS betrokken waren. Deelnemers worden gerandomiseerd om gedurende 14 dagen E2 te ontvangen, hetzij als orale behandeling, hetzij als TD-behandeling, gevolgd door een cross-over naar de alternatieve behandeling gedurende nog eens 14 dagen, met daartussen een wash-outperiode van een week.

Laboratoriumanalyses:

Bloedmonsters worden verzameld bij aanvang, na de eerste 14 dagen van de behandeling, na de wash-outperiode en na de laatste 14 dagen van de behandeling.

STATISTIEKEN

De gegevens zullen worden samengevat per behandelgroep en beoordelingstijdstip. De onderzoekers zullen een gemengd model met herhaalde variantieanalyse (ANOVA) gebruiken om de gemiddelde veranderingen in elk van de onderzoeksvariabelen tussen behandelingen in de loop van de tijd te vergelijken. Waar nodig zullen transformaties of niet-parametrische methoden worden gebruikt. Alle tests zijn tweezijdig met een significantieniveau van 5%. Gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± SE of mediaan met BI voor meetgegevens die niet normaal verdeeld zijn.

PERSPECTIEVEN

Patiënten met TS ondergaan vanaf de puberteit tot de menopauze hormoonsubstitutietherapie, die meer dan 40 jaar behandeling beslaat. Tot op heden hebben slechts twee experimentele onderzoeken orale en TD ERT bij TS vergeleken, waarbij de nadruk uitsluitend op metabolische parameters lag en er geen verschillen tussen de twee regimes werden gevonden. De onderzoekers willen met deze studie artsen een beter inzicht geven in ERT bij de behandeling van vrouwen met TS, en ook nieuwe kennis over hormonale behandeling voor de algemene bevolking aandragen.