Determinação da equivalência de dose entre tratamento com estrogênio oral e transdérmico em mulheres com síndrome de Turner

OBJETIVO

1. Para determinar a equipotência de dois regimes diferentes de estradiol (administração oral versus administração transdérmica) usando vários marcadores substitutos dependentes de estradiol.

ANTECEDENTES A síndrome de Turner (ST) é uma condição genética rara que afeta aproximadamente 1 em cada 2.000 nascimentos do sexo feminino. Uma marca registrada da ST é a disgenesia ovariana, levando ao hipogonadismo, falência ovariana prematura e infertilidade. Consequentemente, a terapia de reposição de estrogênio (TRE) é normalmente iniciada por volta dos 11-12 anos de idade para induzir a puberdade e continuada até a idade média da menopausa (50-55 anos), visando pelo menos 42 anos de exposição adequada ao estrogênio.

O hipogonadismo na ST está associado a diversas complicações de saúde. É importante ressaltar que a reposição de estradiol (E2) pode mitigar esses riscos. A deficiência de estrogênio na ST afeta a saúde cardiovascular (hipertensão, doença cardíaca congênita, perfis lipídicos alterados), função metabólica (diabetes, disfunção tireoidiana, distúrbios hepáticos, doença renal, anormalidades esqueléticas) e está ligada a desafios neurocognitivos e sociais.

O E2 pode ser administrado por via oral ou transdérmica (TD), mas ainda não está claro se alguma das vias oferece vantagens específicas. Há um debate contínuo sobre um potencial aumento do risco tromboembólico em pacientes com ST tratados com E2 oral. Estudos epidemiológicos em mulheres na pós-menopausa relataram um risco tromboembólico elevado associado ao tratamento com estrogênio oral, mas em menor grau com a administração de DT. No entanto, extrapolar dados de mulheres na pós-menopausa para pacientes com ST é inadequado, uma vez que mulheres com ST recebem estrogênio como terapia de reposição devido à produção endógena inadequada. Além disso, existe conhecimento limitado sobre os efeitos colaterais da terapia de reposição de estrogênio oral versus TD para pacientes com ST.

MATERIAIS E MÉTODOS

Mulheres entre 18 e 50 anos com ST recrutadas principalmente no Departamento de Endocrinologia do Hospital Universitário de Aarhus (n=50); Atualmente, 300 pacientes com ST são acompanhados em ambulatório. Os investigadores também têm a oportunidade de recrutar na Turner Association na Dinamarca e, finalmente, os investigadores têm contato com outras clínicas ambulatoriais com pacientes com ST na Dinamarca, de onde os investigadores já recrutaram pacientes com ST.

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico de TS independentemente do cariótipo
• Idade 18-50 anos
• Já está recebendo tratamento com estrogênio

Critérios de exclusão:

• Doenças crônicas sistêmicas ativas
• Câncer de mama conhecido ou suspeito
• Tumores dependentes de estradiol conhecidos ou suspeitos (câncer de endométrio ou similar)
• Hiperplasia endometrial não tratada
• Tromboembolismo venoso atual ou anterior
• Doença hepática aguda ou prévia em que as enzimas hepáticas ainda estão elevadas por um fator 3 ou mais
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos utilizados
• Gravidez

Projeto:

Um ensaio cruzado randomizado de fase IV de 5 semanas envolvendo 50 mulheres com ST. Os participantes são randomizados para receber E2 por 14 dias, seja como tratamento oral ou TD, seguido por um cruzamento para o tratamento alternativo por mais 14 dias, com um período de intervalo de uma semana entre eles.

Análises laboratoriais:

Amostras de sangue são coletadas no início do estudo, após os primeiros 14 dias de tratamento, após o período de eliminação e após os 14 dias finais de tratamento.

ESTATÍSTICAS

Os dados serão resumidos por grupo de tratamento e momento de avaliação. Os investigadores usarão um modelo misto com análise de variância de medidas repetidas (ANOVA) para comparar as mudanças médias em cada uma das variáveis ​​do estudo entre os tratamentos ao longo do tempo. Quando apropriado, serão utilizadas transformações ou métodos não paramétricos. Todos os testes são bicaudais com nível de significância de 5%. Os dados são apresentados como média ± SE ou mediana com IC para métricas não normalmente distribuídas.

PERSPECTIVAS

Pacientes com ST são submetidos à terapia de reposição hormonal desde a puberdade até a menopausa, abrangendo mais de 40 anos de tratamento. Até o momento, apenas dois estudos experimentais compararam TRE oral e TD na ST, focando apenas nos parâmetros metabólicos e não encontrando diferenças entre os dois regimes. Os investigadores pretendem que este estudo forneça aos médicos uma melhor compreensão da TRE no tratamento de mulheres com ST e contribua com novos conhecimentos sobre o tratamento hormonal também para a população em geral.