Określanie równoważności dawki doustnego i przezskórnego leczenia estrogenami u kobiet z zespołem Turnera

CEL

1. Określenie równoważności dwóch różnych schematów leczenia estradiolem (podawanie doustne i przezskórne) przy użyciu różnych markerów zastępczych zależnych od estradiolu.

WSTĘP Zespół Turnera (TS) to rzadka choroba genetyczna, która dotyka około 1 na 2000 urodzeń płci żeńskiej. Cechą charakterystyczną ZT jest dysgenezja jajników prowadząca do hipogonadyzmu, przedwczesnej niewydolności jajników i niepłodności. W związku z tym estrogenową terapię zastępczą (ERT) rozpoczyna się zwykle około 11-12 roku życia w celu wywołania dojrzewania i kontynuuje się ją do średniego wieku menopauzy (50-55 lat), przy czym celem jest co najmniej 42 lata odpowiedniej ekspozycji na estrogeny.

Hipogonadyzm w ZT wiąże się z różnymi powikłaniami zdrowotnymi. Co ważne, substytucja estradiolem (E2) może złagodzić to ryzyko. Niedobór estrogenów w ZT wpływa na zdrowie układu krążenia (nadciśnienie, wrodzone wady serca, zmienione profile lipidowe), funkcje metaboliczne (cukrzyca, dysfunkcja tarczycy, zaburzenia wątroby, choroby nerek, nieprawidłowości szkieletowe) i jest powiązany z wyzwaniami neurokognitywnymi i społecznymi.

E2 można podawać doustnie lub przezskórnie (TD), ale nie jest jasne, czy którakolwiek droga zapewnia określone korzyści. Trwa debata dotycząca potencjalnego zwiększonego ryzyka zakrzepowo-zatorowego u pacjentów z ZT leczonych doustnie E2. Badania epidemiologiczne przeprowadzone u kobiet po menopauzie wykazały zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe związane z doustnym leczeniem estrogenami, ale w mniejszym stopniu z podawaniem TD. Jednakże ekstrapolacja danych pochodzących od kobiet po menopauzie na pacjentki z ZT jest niewłaściwa, ponieważ kobiety z ZT otrzymują estrogen w ramach terapii zastępczej z powodu niewystarczającej produkcji endogennej. Ponadto wiedza na temat skutków ubocznych doustnej terapii zastępczej estrogenem w porównaniu z estrogenową terapią zastępczą TD u pacjentów z ZT jest ograniczona.

MATERIAŁY I METODY

Kobiety w wieku 18–50 lat chore na ZT rekrutowane głównie z Oddziału Endokrynologii Szpitala Uniwersyteckiego w Aarhus (n=50); Obecnie w poradni ambulatoryjnej obserwuje się 300 pacjentów z ZT. Badacze mają także możliwość rekrutacji ze Stowarzyszenia Turnera w Danii i wreszcie badacze mają kontakt z innymi przychodniami z pacjentami z ZT w Danii, skąd badacze wcześniej rekrutowali pacjentów z ZT.

Kryteria włączenia:

• Rozpoznanie ZT niezależnie od kariotypu
• Wiek 18-50 lat
• Jest już leczona estrogenami

Kryteria wykluczenia:

• Aktywne układowe choroby przewlekłe
• Znany lub podejrzewany rak piersi
• Znane lub podejrzewane nowotwory zależne od estradiolu (rak endometrium lub podobny)
• Nieleczony rozrost endometrium
• Obecna lub przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
• Ostra lub przebyta choroba wątroby, w której poziom enzymów wątrobowych jest nadal podwyższony co najmniej 3-krotnie
• Znana nadwrażliwość na stosowane leki
• Ciąża

Projekt:

Pięciotygodniowe, randomizowane badanie krzyżowe fazy IV z udziałem 50 kobiet z ZT. Uczestnicy są losowo przydzielani do grupy otrzymującej E2 przez 14 dni, w postaci leczenia doustnego lub TD, po czym następuje przejście na leczenie alternatywne na kolejne 14 dni, z tygodniowym okresem wymywania pomiędzy nimi.

Analizy laboratoryjne:

Próbki krwi pobiera się na początku badania, po pierwszych 14 dniach leczenia, po okresie wymywania i po ostatnich 14 dniach leczenia.

STATYSTYKA

Dane zostaną podsumowane według grupy leczenia i punktu czasowego oceny. Badacze wykorzystają model mieszany z analizą wariancji z powtarzanymi pomiarami (ANOVA), aby porównać średnie zmiany każdej ze zmiennych badania pomiędzy grupami leczenia w czasie. W stosownych przypadkach zastosowane zostaną transformacje lub metody nieparametryczne. Wszystkie testy są dwustronne i mają poziom istotności 5%. Dane przedstawiono jako średnią ± SE lub medianę z CI dla wskaźników o rozkładzie normalnym.

PERSPEKTYWY

Pacjenci z ZT poddawani są hormonalnej terapii zastępczej od okresu dojrzewania do menopauzy, trwającej ponad 40 lat. Do chwili obecnej tylko w dwóch badaniach eksperymentalnych porównano ERT doustną i TD w leczeniu ZT, koncentrując się wyłącznie na parametrach metabolicznych i nie stwierdzając różnic między tymi dwoma schematami. Celem badaczy jest zapewnienie klinicystom lepszego zrozumienia ERT w leczeniu kobiet z ZT oraz wniesienie nowej wiedzy na temat leczenia hormonalnego również w populacji ogólnej.