Bestemmelse af dosisækvivalens mellem oral og transdermal østrogenbehandling hos kvinder med Turners syndrom

OBJEKTIV

1. For at bestemme ækvipotensen af ​​to forskellige østradiolregimer (oral versus transdermal administration) ved brug af forskellige østradiolafhængige surrogatmarkører.

BAGGRUND Turners syndrom (TS) er en sjælden genetisk tilstand, der påvirker ca. 1 ud af 2.000 kvindelige fødsler. Et kendetegn for TS er ovariedysgenese, hvilket fører til hypogonadisme, for tidlig ovariesvigt og infertilitet. Som følge heraf påbegyndes østrogenerstatningsterapi (ERT) typisk omkring 11-12 års alderen for at inducere puberteten og fortsættes indtil gennemsnitsalderen for overgangsalderen (50-55 år), med henblik på mindst 42 års tilstrækkelig østrogeneksponering.

Hypogonadisme ved TS er forbundet med forskellige helbredskomplikationer. Det er vigtigt, at østradiol (E2)-erstatning kan mindske disse risici. Østrogenmangel i TS påvirker kardiovaskulær sundhed (hypertension, medfødt hjertesygdom, ændrede lipidprofiler), metabolisk funktion (diabetes, skjoldbruskkirteldysfunktion, leversygdomme, nyresygdomme, skeletabnormaliteter) og er forbundet med neurokognitive og sociale udfordringer.

E2 kan indgives oralt eller transdermalt (TD), men det er stadig uklart, om en af ​​ruterne giver specifikke fordele. Der er løbende debat om en potentiel øget tromboembolisk risiko hos TS-patienter behandlet med oral E2. Epidemiologiske undersøgelser hos postmenopausale kvinder har rapporteret en forhøjet tromboembolisk risiko forbundet med oral østrogenbehandling, men i mindre grad med TD-administration. Det er imidlertid uhensigtsmæssigt at ekstrapolere data fra postmenopausale kvinder til TS-patienter, da kvinder med TS får østrogen som erstatningsterapi på grund af utilstrækkelig endogen produktion. Ydermere eksisterer der begrænset viden om bivirkninger af oral versus TD østrogenerstatningsterapi til TS-patienter.

MATERIALER OG METODER

Kvinder i alderen 18-50 år med TS rekrutteret primært fra Endokrinologisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital (n=50); 300 patienter med TS følges i dag i ambulatoriet. Efterforskerne har også mulighed for at rekruttere fra Turnerforeningen i Danmark, og endelig har efterforskerne kontakt til andre ambulatorier med TS-patienter i Danmark, hvorfra efterforskerne tidligere har rekrutteret TS-patienter.

Inklusionskriterier:

• Diagnose af TS uanset karyotype
• Alder 18-50 år
• Får allerede østrogenbehandling

Ekskluderingskriterier:

• Aktive systemiske kroniske sygdomme
• Kendt eller mistænkt brystkræft
• Kendte eller mistænkte østradiolafhængige tumorer (endometriecancer eller lignende)
• Ubehandlet endometriehyperplasi
• Nuværende eller tidligere venøs tromboembolisme
• Akut eller tidligere leversygdom, hvor leverenzymer stadig er forhøjet med en faktor 3 eller mere
• Kendt overfølsomhed over for den anvendte medicin
• Graviditet

Design:

Et 5-ugers, fase IV randomiseret crossover-forsøg, der involverede 50 kvinder med TS. Deltagerne randomiseres til at modtage E2 i 14 dage, enten som oral eller TD-behandling, efterfulgt af en overgang til den alternative behandling i yderligere 14 dage med en udvaskningsperiode på en uge imellem.

Laboratorieanalyser:

Blodprøver udtages ved baseline, efter de første 14 dages behandling, efter udvaskningsperioden og efter de sidste 14 dages behandling.

STATISTIK

Data vil blive opsummeret efter behandlingsgruppe og vurderingstidspunkt. Efterforskerne vil bruge en blandet model med variansanalyse med gentagne mål (ANOVA) til at sammenligne de gennemsnitlige ændringer i hver af undersøgelsesvariablerne mellem behandlinger over tid. Når det er relevant, vil transformationer eller ikke-parametriske metoder blive brugt. Alle tests er to-halede med et signifikansniveau på 5 %. Data præsenteres som middelværdi ± SE eller median med CI for målinger, der ikke er normalfordelt.

PERSPEKTIV

Patienter med TS gennemgår hormonsubstitutionsbehandling fra puberteten til overgangsalderen, der strækker sig over mere end 40 års behandling. Til dato har kun to eksperimentelle undersøgelser sammenlignet oral og TD ERT i TS, udelukkende fokuseret på metaboliske parametre og ikke fundet forskelle mellem de to regimer. Efterforskerne sigter efter, at denne undersøgelse skal give klinikere en bedre forståelse af ERT i behandling af kvinder med TS, og at bidrage med ny viden om hormonbehandling også til den generelle befolkning.