Bestemme doseekvivalens mellom oral og transdermal østrogenbehandling hos kvinner med Turners syndrom

OBJEKTIV

1. For å bestemme ekvipotensen til to forskjellige østradiolregimer (oral versus transdermal administrering) ved bruk av forskjellige østradiolavhengige surrogatmarkører.

BAKGRUNN Turners syndrom (TS) er en sjelden genetisk tilstand som påvirker omtrent 1 av 2000 kvinnelige fødsler. Et kjennetegn på TS er ovariedysgenese, som fører til hypogonadisme, for tidlig ovariesvikt og infertilitet. Følgelig initieres østrogenerstatningsterapi (ERT) vanligvis rundt 11-12 år for å indusere pubertet og fortsetter til gjennomsnittlig overgangsalder (50-55 år), med sikte på minst 42 år med tilstrekkelig østrogeneksponering.

Hypogonadisme ved TS er assosiert med ulike helsekomplikasjoner. Det er viktig at østradiol (E2)-erstatning kan redusere disse risikoene. Østrogenmangel ved TS påvirker kardiovaskulær helse (hypertensjon, medfødt hjertesykdom, endrede lipidprofiler), metabolsk funksjon (diabetes, skjoldbrusk dysfunksjon, leversykdommer, nyresykdom, skjelettavvik), og er knyttet til nevrokognitive og sosiale utfordringer.

E2 kan administreres oralt eller transdermalt (TD), men det er fortsatt uklart om noen av rutene gir spesifikke fordeler. Det er pågående debatt om en potensiell økt tromboembolisk risiko hos TS-pasienter behandlet med oral E2. Epidemiologiske studier hos postmenopausale kvinner har rapportert en forhøyet tromboembolisk risiko forbundet med oral østrogenbehandling, men i mindre grad med TD-administrasjon. Det er imidlertid uhensiktsmessig å ekstrapolere data fra postmenopausale kvinner til TS-pasienter, da kvinner med TS får østrogen som erstatningsterapi på grunn av utilstrekkelig endogen produksjon. Videre eksisterer det begrenset kunnskap om bivirkninger av oral versus TD østrogenerstatningsterapi for TS-pasienter.

MATERIALER OG METODER

Kvinner i alderen 18-50 år med TS rekruttert primært fra Endokrinologisk avdeling ved Aarhus Universitetssykehus (n=50); 300 pasienter med TS følges i dag i poliklinikken. Etterforskerne har også mulighet til å rekruttere fra Turnerforeningen i Danmark, og til slutt har etterforskerne kontakt med andre poliklinikker med TS-pasienter i Danmark hvor etterforskerne tidligere har rekruttert TS-pasienter.

Inkluderingskriterier:

• Diagnose av TS uavhengig av karyotype
• Alder 18-50 år
• Får allerede østrogenbehandling

Ekskluderingskriterier:

• Aktive systemiske kroniske sykdommer
• Kjent eller mistenkt brystkreft
• Kjente eller mistenkte østradiolavhengige svulster (endometriekreft eller lignende)
• Ubehandlet endometriehyperplasi
• Nåværende eller tidligere venøs tromboembolisme
• Akutt eller tidligere leversykdom der leverenzymer fortsatt er forhøyet med en faktor 3 eller mer
• Kjent overfølsomhet overfor medisinene som brukes
• Svangerskap

Design:

En 5-ukers, fase IV randomisert crossover-studie som involverte 50 kvinner med TS. Deltakerne blir randomisert til å motta E2 i 14 dager, enten som oral eller TD-behandling, etterfulgt av en overgang til den alternative behandlingen i ytterligere 14 dager, med en ukes utvaskingsperiode i mellom.

Laboratorieanalyser:

Blodprøver tas ved baseline, etter de første 14 dagene av behandlingen, etter utvaskingsperioden og etter de siste 14 dagene av behandlingen.

STATISTIKK

Data vil bli oppsummert etter behandlingsgruppe og vurderingstidspunkt. Etterforskerne vil bruke en blandet modell med variansanalyse av gjentatte mål (ANOVA) for å sammenligne gjennomsnittlige endringer i hver av studievariablene mellom behandlinger over tid. Når det er hensiktsmessig, vil transformasjoner eller ikke-parametriske metoder bli brukt. Alle testene er tosidige med 5 % signifikansnivå. Data presenteres som gjennomsnitt ± SE eller median med CI for beregninger som ikke er normalfordelt.

PERSPEKTIV

Pasienter med TS gjennomgår hormonerstatningsterapi fra pubertet til overgangsalder, som strekker seg over mer enn 40 års behandling. Til dags dato har bare to eksperimentelle studier sammenlignet oral og TD ERT i TS, med fokus utelukkende på metabolske parametere og ikke funnet forskjeller mellom de to regimene. Etterforskerne tar sikte på at denne studien skal gi klinikere en bedre forståelse av ERT ved behandling av kvinner med TS, og å bidra med ny kunnskap om hormonbehandling også for befolkningen generelt.