Determinazione dell'equivalenza della dose tra il trattamento con estrogeni orale e transdermico nelle donne con sindrome di Turner

OBIETTIVO

1. Determinare l'equipotenza di due diversi regimi di estradiolo (somministrazione orale o transdermica) utilizzando vari marcatori surrogati estradiolo-dipendenti.

BACKGROUND La sindrome di Turner (TS) è una condizione genetica rara che colpisce circa 1 su 2.000 nascite femminili. Una caratteristica della TS è la disgenesia ovarica, che porta a ipogonadismo, insufficienza ovarica prematura e infertilità. Di conseguenza, la terapia sostitutiva con estrogeni (ERT) viene generalmente iniziata intorno agli 11-12 anni per indurre la pubertà e continuata fino all’età media della menopausa (50-55 anni), con l’obiettivo di almeno 42 anni di adeguata esposizione agli estrogeni.

L'ipogonadismo nella ST è associato a varie complicazioni di salute. È importante sottolineare che la sostituzione dell’estradiolo (E2) può mitigare questi rischi. La carenza di estrogeni nella TS influisce sulla salute cardiovascolare (ipertensione, malattie cardiache congenite, profili lipidici alterati), sulla funzione metabolica (diabete, disfunzione tiroidea, disturbi epatici, malattie renali, anomalie scheletriche) ed è collegata a sfide neurocognitive e sociali.

L'E2 può essere somministrato per via orale o transdermica (TD), ma non è chiaro se entrambe le vie offrano vantaggi specifici. È in corso un dibattito riguardante un potenziale aumento del rischio tromboembolico nei pazienti con TS trattati con E2 orale. Studi epidemiologici condotti su donne in postmenopausa hanno riportato un elevato rischio tromboembolico associato al trattamento con estrogeni per via orale, ma in misura minore con la somministrazione di TD. Tuttavia, estrapolare i dati dalle donne in postmenopausa alle pazienti con TS non è appropriato, poiché le donne con TS ricevono estrogeni come terapia sostitutiva a causa di una produzione endogena inadeguata. Inoltre, esiste una conoscenza limitata riguardo agli effetti collaterali della terapia sostitutiva con estrogeni orale rispetto a quella TD per i pazienti con TS.

MATERIALI E METODI

Donne di età compresa tra 18 e 50 anni con TS reclutate principalmente dal Dipartimento di Endocrinologia dell'Ospedale universitario di Aarhus (n = 50); Attualmente vengono seguiti in ambulatorio 300 pazienti affetti da TS. I ricercatori hanno anche l'opportunità di reclutare pazienti dalla Turner Association in Danimarca, e infine i ricercatori hanno contatti con altre cliniche ambulatoriali con pazienti TS in Danimarca da dove i ricercatori hanno precedentemente reclutato pazienti TS.

Criteri di inclusione:

• Diagnosi di TS indipendentemente dal cariotipo
• Età 18-50 anni
• Sto già ricevendo un trattamento con estrogeni

Criteri di esclusione:

• Malattie croniche sistemiche attive
• Cancro al seno noto o sospetto
• Tumori accertati o sospetti estradiolo-dipendenti (cancro endometriale o simili)
• Iperplasia endometriale non trattata
• Tromboembolia venosa attuale o precedente
• Malattia epatica acuta o pregressa in cui gli enzimi epatici sono ancora elevati di un fattore 3 o più
• Ipersensibilità nota ai farmaci utilizzati
• Gravidanza

Progetto:

Uno studio crossover randomizzato di fase IV di 5 settimane che ha coinvolto 50 donne con TS. I partecipanti vengono randomizzati a ricevere E2 per 14 giorni, come trattamento orale o TD, seguito da un crossover al trattamento alternativo per altri 14 giorni, con un periodo di washout di una settimana nel mezzo.

Analisi di laboratorio:

I campioni di sangue vengono raccolti al basale, dopo i primi 14 giorni di trattamento, dopo il periodo di washout e dopo gli ultimi 14 giorni di trattamento.

STATISTICHE

I dati saranno riepilogati per gruppo di trattamento e momento della valutazione. I ricercatori utilizzeranno un modello misto con analisi della varianza a misure ripetute (ANOVA) per confrontare le variazioni medie in ciascuna delle variabili dello studio tra i trattamenti nel tempo. Quando appropriato, verranno utilizzate trasformazioni o metodi non parametrici. Tutti i test sono a due code con un livello di significatività del 5%. I dati sono presentati come media ± SE o mediana con CI per parametri non normalmente distribuiti.

PROSPETTIVE

I pazienti affetti da TS vengono sottoposti a terapia ormonale sostitutiva dalla pubertà alla menopausa, per un periodo di oltre 40 anni di trattamento. Ad oggi, solo due studi sperimentali hanno confrontato l’ERT orale e quella TD nella TS, concentrandosi esclusivamente sui parametri metabolici e non riscontrando differenze tra i due regimi. Gli investigatori mirano a fornire ai medici una migliore comprensione dell'ERT nel trattamento delle donne con TS e a fornire nuove conoscenze sul trattamento ormonale anche per la popolazione generale.