Mikrodávková studie zkoumající vazbu [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 u zdravých subjektů a různých skupin pacientů.

Kritéria zahrnutí:

1. Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas s účastí ve zkoušce a schopen splnit všechny zkušební postupy a požadavky.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let včetně na screeningové návštěvě.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 19 a < 40,0 kg/m2 v době screeningové návštěvy.

4. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí praktikovat abstinenci od heterosexuálního styku (povoleno pouze v případě, že je to preferovaný a obvyklý způsob života účastnice) nebo musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce s mírou selhání < 1 % k zabránění otěhotnění alespoň 2 týdny před podáním indikátoru po dobu alespoň 1 týdne po vyšetření PET zobrazovacím vyšetřením (nebo alespoň 1 slabého po posledním zobrazovacím vyšetření PET u účastníků, kteří podstupují testovací/opakované vyšetření PET). Kromě toho musí každý mužský partner účastnice, pokud nepodstoupil vazektomii, souhlasit s používáním kondomu ve stejném časovém období.

   Za vysoce účinné metody antikoncepce jsou považovány následující:

   • kombinovaná hormonální antikoncepce (obsahující estrogen a gestagen) spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální),
   • hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná),
   • nitroděložní tělísko [IUD] nebo nitroděložní systém uvolňující hormony [IUS]) WOCBP se musí zdržet darování vajíček do 3 měsíců po posledním podání indikátoru.

   WOCBP s exkluzivním mužským partnerem, který podstoupil vazektomii, se může rozhodnout nepoužívat antikoncepci.

   Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ženy před menopauzou, které podstoupily některý z následujících chirurgických zákroků; hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie, nebo kteří jsou po menopauze definováni jako 12měsíční amenorea (ve sporných případech je potvrzující vzorek krve s detekcí folikuly stimulujícího hormonu [FSH] >25 IU/l).

   Mužští účastníci musí být ochotni používat kondom nebo být vazektomizováni nebo praktikovat sexuální abstinenci od heterosexuálního styku (povoleno pouze v případě, že se jedná o preferovaný a obvyklý životní styl účastníka), aby zabránili těhotenství a vystavení partnerce drogám a zdrželi se darování spermatu z aplikace. traceru do 3 měsíců po podání traceru. Jakákoli partnerka nevazektomovaného mužského účastníka, který je v plodném věku, musí používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 %, aby se zabránilo otěhotnění (viz výše), od nejméně 2 týdnů před podáním indikátoru do 4 týdnů po podání přípravku tracer.

   Kritéria zařazení specifická pro kohortu:

   Skupina 1 (zdraví účastníci)

5. Lékařsky zdravý účastník bez abnormální klinicky významné lékařské anamnézy, fyzických nálezů, vitálních funkcí, EKG a laboratorních hodnot v době screeningové návštěvy, jak posoudil zkoušející.

   Skupina 2 (předpokládaní pacienti s MASH) Diagnóza MASH založená na neinvazivních hodnoceních. Účastníci by měli mít vysokou úroveň aktivity onemocnění s ohledem na propeptid kolagenu typu III (ProC3) jako markeru probíhající fibrogeneze.

6. Steatóza podle biopsie, radiologie nebo parametru řízeného útlumu (CAP) (≥ 280 dB/M 8), hodnocení ≤ 24 týdnů před screeningovou návštěvou.

7. Alespoň 1 kardiometabolické kritérium z následujícího seznamu:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asie] NEBO obvod pasu (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) NEBO upraveno podle etnického původu, B. Glukóza v séru nalačno ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dl] NEBO Hladiny glukózy 2 hodiny po zátěži ≥ 7,8 mmol/l [≥ 140 mg/dl] NEBO HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) NEBO diabetes 2. typu NEBO léčba diabetu 2. typu, C. Krevní tlak ≥ 130/85 mmHg NEBO specifická antihypertenzní léčba, D. Plazmatické triglyceridy ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dl] NEBO léčba snižující hladinu lipidů, E. Plazmatický lipoprotein s vysokou hustotou (HDL)-cholesterol ≤ 1,0 mmol/l [40 mg/dl ] (M) a ≤ 1,3 mmol/l [50 mg/dl] (F) NEBO léčba snižující lipidy.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Skupina 3 (ověření pacienti s MASH) Diagnóza MASH založená na historické jaterní biopsii. Účastníci by měli mít vysokou úroveň aktivity onemocnění s ohledem na ProC3 jako marker probíhající fibrogeneze, aby byla umožněna korelace s vychytáváním PET-traceru.
9. Důkaz steatózy podle biopsie, radiologie nebo CAP (≥ 280 dB/M) nebo MRI-PDFF, hodnocení ≤ 24 týdnů před screeningovou návštěvou.

10. Alespoň 1 kardiometabolické kritérium z následujícího seznamu:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asie] NEBO WC > 94 cm (M) 80 cm (F) NEBO upraveno podle etnického původu, B. Sérová glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dl] NEBO 2 hodiny po -zátěžové hladiny glukózy ≥ 7,8 mmol/l [≥ 140 mg/dl] NEBO HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) NEBO diabetes 2. typu NEBO léčba diabetu 2. typu, C. Krevní tlak ≥ 130/85 mmHg NEBO specifická antihypertenziva medikamentózní léčba, D. Plazmatické triglyceridy ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dl] léčba snižující lipidy, E. Plazmatický HDL-cholesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dl] (M) a ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dl] (F) NEBO léčba snižující hladinu lipidů.

11. Historická jaterní biopsie 24 týdnů až 4 týdny před zařazením s histologicky prokázaným steatotickým jaterním onemocněním spojeným s metabolickou dysfunkcí (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohorta 4 (pacienti s fibrostenózou CD)
13. Fibrostenotické CD prokázané přetrvávajícím zúžením lumina s obstrukčními příznaky nebo bez nich, jak bylo hodnoceno pomocí MRI, ≤ 24 týdnů před screeningovou návštěvou NEBO fibrostenotické CD pozitivní kolonoskopií až 24 týdnů před screeningovou návštěvou.
14. Index aktivity Crohnovy choroby (CDAI) < 150
15. Kalprotektin < 250
16. C-reaktivní protein (CRP) < 20 kohorta 5 (pacienti s PSC)
17. PSC velkých kanálků, včetně postižení intrahepatálních žlučovodů, podle MRI/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Kritéria vyloučení:

1. Jakékoli kontraindikace pro MRI podle standardního kontrolního seznamu používaného v klinické praxi, včetně klaustrofobie, kovových implantátů nebo vnitřních elektrických zařízení (např. nebo cívky atd.), nemožnost zůstat v poloze na zádech po dobu 90 minut a permanentní make-up nebo tetování, které by podle názoru zkoušejícího mohly ohrozit bezpečnost účastníka nebo narušit zobrazovací vyšetření.
2. Pracoval jako obráběč kovů nebo svářeč.
3. Anamnéza jakékoli klinicky významné nemoci nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může účastníka vystavit riziku z důvodu účasti ve studii nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka účastnit se studie.
4. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od screeningové návštěvy.
5. Jakákoli malignita během posledních 12 měsíců před screeningovou návštěvou, s výjimkou úspěšně léčeného bazaliomu kůže nebo in situ karcinomu prostaty pod aktivním dohledem, bez plánovaných intervencí během období účasti ve studii.
6. Jakákoli plánovaná velká operace během trvání účasti ve studii.
7. Účastnice, které jsou těhotné, v současné době kojí nebo plánují otěhotnět v průběhu studie.
8. Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningové návštěvě na povrchový antigen hepatitidy B v séru, protilátky proti hepatitidě B nebo C a/nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
9. Jakákoli chronická aktivní infekce (např. HIV, hepatitida B nebo C, tuberkulóza atd.).
10. Špatný periferní žilní přístup, jak posoudil vyšetřovatel.

11. Po 10 minutách klidu na zádech při screeningové návštěvě jsou hodnoty vitálních funkcí mimo následující rozsahy:

    • Systolický krevní tlak: < 90 nebo >165 mmHg, popř
    • Diastolický krevní tlak < 50 nebo >100 mmHg, popř
    • Puls < 40 nebo > 90 tepů/min
12. Účastník má změnu tělesné hmotnosti ≥ 5 % 3 měsíce před screeningovou návštěvou.
13. Účastník má jakoukoli laboratorní abnormalitu nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl nepříznivě ovlivnit bezpečnost účastníka nebo zhoršit hodnocení výsledků studie.
14. Klinicky významně abnormální výsledek záznamu 12svodového EKG nebo srdeční symptomy podle posouzení zkoušejícího.
15. Účastník užívá jakékoli zakázané souběžné léky, jak je popsáno v protokolu, podle uvážení zkoušejícího.
16. Současné užívání jakékoli hormonální terapie v dávkách, které mohou způsobit metabolickou interferenci podle posouzení zkoušejícího. Stabilní hormonální substituční terapie je povolena.
17. Současná účast nebo předchozí účast v jiné klinické studii během 30 dnů před screeningovou návštěvou nebo předchozí účast v jiné studii PET zobrazovací během posledních 12 měsíců.
18. Pozitivní výsledek screeningu na alkohol při screeningové návštěvě (pouze kohorty 1a a 1b).
19. Trvalé nebo předchozí zneužívání alkoholu nebo dlouhodobé nadměrné požívání alkoholu podle posouzení vyšetřovatele.
20. Přítomnost nebo historie zneužívání drog podle posouzení vyšetřovatele.
21. Anabolické steroidy v anamnéze nebo v současné době, podle posouzení vyšetřovatele.
22. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningu nebo darování krve (nebo odpovídající krevní ztráta) během posledních 3 měsíců před screeningem.

23. Vyšetřovatel se domnívá, že je nepravděpodobné, že by účastník dodržel zkušební postupy, omezení a požadavky.

    Další kritéria vyloučení pro všechny účastníky (kohorty 2–5):

24. Účastník dostává léčbu vitaminem E, thiazolidindiony nebo agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1, pokud nemá stabilní dávku po dobu 3 měsíců před screeningovou návštěvou a očekává se, že během účasti ve studii bude udržovat stejný dávkovací režim.
25. Studie se nesmí zúčastnit účastníci s HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5 %) při screeningu bez předchozí diagnózy T2D. Účastníci s předchozí diagnózou T2D mohou vstoupit do studie, pokud jsou na stabilním režimu antidiabetické terapie alespoň 3 měsíce před screeningem. Účastníci, kteří jsou na stabilním režimu antidiabetické terapie po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a mají HbA1c ≥ 63 mmol/mol (9 %) při screeningu, by měli být vyloučeni.
26. Klinicky významné onemocnění, kromě T2D, které by podle názoru zkoušejícího mohlo narušovat interpretaci výsledků studie a/nebo bezpečnost účastníka, nebo jakkoli jinak nevhodné pro účast v této klinické studii.

27. Účastník má závažnou imunitně zprostředkovanou zánětlivou chorobu (IMID) (např. revmatoidní artritidu, spektrum spondylartrických onemocnění, poruchy pojivové tkáně, kožní zánětlivé stavy, jako je lupénka, atopická dermatitida, hidradenitis suppurativa, astma, roztroušená skleróza). Účastníci s neaktivním IMID nebo aktivním IMID mírné až střední závažnosti mohou vstoupit do studie.

    Další kritéria vyloučení pro účastníky MASH a PSC (kohorty 2–3 a 5)

28. Ztuhlost jater > 25 kPa přechodnou elastografií nebo jakoukoli známkou dekompenzace. Pro kohorty 2 a 3 na základě hodnocení FibroScan® při screeningové návštěvě a pro kohortu 5 na základě rutinní elastografie provedené ≤ 12 měsíců.

29. U účastníků s biopsií potvrzenou fibrózou ve stádiu F2 nebo F3 má účastník během období screeningu některý z následujících:

    • Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) > 5x horní hranice normálu (ULN).
    • Hladiny alaninaminotransferázy (ALT) > 5 x ULN.
    • Alkalická fosfatáza (ALP) ≥ 2 x ULN (skupina 2 a 3) a ALP ≥ 10 (kohorta 5).
    • Sérový kreatinin ≥ 1,5 x ULN nebo má odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 (bude použita revidovaná Lund-Malmö GFR odhadová rovnice).
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,3.
    • Celková TBL ≥ULN (kromě pacientů s prokázanou anamnézou Gilbertova syndromu, pokud je přímý bilirubin v normálním referenčním rozmezí).
    • Přímý bilirubin ≥ 3 x ULN.
    • Počet krevních destiček < 60 x 109/l.
    • Přítomnost nebo anamnéza ascitu, jaterní encefalopatie nebo krvácení z varixů.
    • Přítomnost nebo anamnéza Child-Pugh > 6 (třída B nebo C), pokud není způsobeno terapeutickou antikoagulací.
    • Přítomnost nebo historie skóre modelu konečného onemocnění jater (MELD) >12 (pouze pro kohorty 2–3).

    Poznámka: Je na rozhodnutí zkoušejícího, po konzultaci se sponzorem, umožnit vstup do studie účastníkům, kteří mají klinicky významné stoupající tendence v chemii jater nebo významně zvýšené jaterní chemii, které zatím nevyhovují, ale mohly by být interpretovány jako klinicky problematické (tj. AST nebo ALT > 4 x ULN) při jakékoli návštěvě během období screeningu.

30. Účastník má po kvalifikované jaterní biopsii změnu tělesné hmotnosti ≥ 5 %. Další kritéria pro účastníky fibrostenotického CD (kohorta 4)
31. Nálezy na MRI se shodují pouze se zánětem, tj. edém, hyperemická střevní stěna, omezená difúze, mezenterická lymfadenopatie atd.