Próba mikrodawkowa badająca wiązanie [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 u zdrowych osób i różnych grup pacjentów.

Kryteria włączenia:

1. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu oraz zdolność do przestrzegania wszystkich procedur i wymagań badania.
2. Uczestnik wizyty przesiewowej – mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 75 lat włącznie.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 19 i < 40,0 kg/m2 w momencie wizyty przesiewowej.

4. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zachować abstynencję od stosunków heteroseksualnych (dozwolone tylko wtedy, gdy jest to preferowany i zwyczajowy tryb życia uczestniczki) lub muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzeń < 1% w celu zapobiegania ciąży od co najmniej 2 tygodni przed podaniem znacznika przez co najmniej 1 tydzień po badaniu obrazowym PET (lub przez co najmniej 1 tydzień po ostatnim badaniu obrazowym PET w przypadku uczestników poddawanych obrazowaniu PET test/retest). Ponadto każdy partner płci męskiej uczestnika musi zgodzić się na używanie prezerwatywy w tym samym okresie, chyba że przeszedł wazektomię.

   Za wysoce skuteczne metody antykoncepcji uważa się:

   • złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna),
   • antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków, wszczepiana),
   • wkładka wewnątrzmaciczna [IUD] lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony [IUS]) WOCBP musi powstrzymać się od oddawania komórek jajowych przez okres 3 miesięcy od ostatniego podania znacznika.

   WOCBP z wyłącznym partnerem płci męskiej, który przeszedł wazektomię, może zdecydować się na niestosowanie środków antykoncepcyjnych.

   Kobiety w wieku nierodzicielskim to kobiety w wieku przedmenopauzalnym, które przeszły którykolwiek z poniższych zabiegów chirurgicznych; histerektomii, obustronnej salpingektomii lub obustronnego wycięcia jajników, lub które są w okresie pomenopauzalnym, definiowanym jako brak miesiączki trwający 12 miesięcy (w wątpliwych przypadkach potwierdzeniem jest badanie próbki krwi, w której wykryto hormon folikulotropowy [FSH] >25 IU/l).

   Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić chęć użycia prezerwatywy lub poddania się wazektomii lub praktykować abstynencję seksualną od stosunków heteroseksualnych (dozwolone tylko wtedy, gdy jest to preferowany i zwyczajowy tryb życia uczestnika), aby zapobiec ciąży i narażeniu partnera na działanie narkotyków oraz powstrzymać się od oddawania nasienia od administracji znacznika do 3 miesięcy po podaniu znacznika. Każda partnerka niepoddanego wazektomii uczestnika płci męskiej, która może zajść w ciążę, musi stosować metody antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia < 1%, aby zapobiec ciąży (patrz wyżej) od co najmniej 2 tygodni przed podaniem znacznika do 4 tygodni po podaniu kreślarka.

   Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty:

   Kohorta 1 (zdrowi uczestnicy)

5. Medycznie zdrowy uczestnik, bez nieprawidłowej, klinicznie istotnej historii medycznej, wyników badań fizykalnych, parametrów życiowych, EKG i wyników badań laboratoryjnych w momencie wizyty przesiewowej, według oceny badacza.

   Kohorta 2 (domniemani pacjenci z MASH) Diagnoza MASH na podstawie ocen nieinwazyjnych. Uczestnicy powinni wykazywać wysoki poziom aktywności choroby w zakresie propeptydu kolagenu typu III (ProC3) jako markera postępującej fibrogenezy.

6. Stłuszczenie na podstawie biopsji, badania radiologicznego lub kontrolowanego parametru tłumienia (CAP) (≥ 280 dB/M 8), ocena ≤ 24 tygodnie przed wizytą przesiewową.

7. Co najmniej 1 kryterium kardiometaboliczne z poniższej listy:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Azja] LUB obwód talii (WC) > 94 cm (M) 80 cm (K) LUB dostosowany do pochodzenia etnicznego, B. Poziom glukozy w surowicy na czczo ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] LUB Poziom glukozy 2 godziny po obciążeniu ≥ 7,8 mmol/l [≥ 140 mg/dl] LUB HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/l) LUB cukrzyca typu 2 LUB leczenie cukrzycy typu 2, C. Ciśnienie krwi ≥ 130/85 mmHg LUB specyficzne leczenie przeciwnadciśnieniowe, D. Trójglicerydy w osoczu ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] LUB leczenie hipolipemizujące, E. Lipoproteina o dużej gęstości (HDL)-cholesterol w osoczu ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) i ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dL] (F) LUB leczenie hipolipemizujące.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohorta 3 (zweryfikowani pacjenci MASH) Diagnoza MASH na podstawie historycznej biopsji wątroby. Uczestnicy powinni wykazywać wysoki poziom aktywności choroby w odniesieniu do ProC3 jako markera trwającej fibrogenezy, aby umożliwić korelację z wychwytem znacznika PET.
9. Dowody na stłuszczenie na podstawie biopsji, badania radiologicznego lub CAP (≥ 280 dB/M) lub MRI-PDF, ocena ≤ 24 tygodnie przed wizytą przesiewową.

10. Co najmniej 1 kryterium kardiometaboliczne z poniższej listy:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Azja] LUB WC > 94 cm (M) 80 cm (K) LUB dostosowane do pochodzenia etnicznego, B. Poziom glukozy w surowicy na czczo ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] LUB 2 godziny po -obciążenie glukozy ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] LUB HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) LUB cukrzyca typu 2 LUB leczenie cukrzycy typu 2, C. Ciśnienie krwi ≥ 130/85 mmHg LUB swoisty lek przeciwnadciśnieniowy leczenie farmakologiczne, D. Trójglicerydy w osoczu ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] leczenie hipolipemizujące, E. HDL-cholesterol w osoczu ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) i ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) LUB leczenie obniżające poziom lipidów.

11. Historyczna biopsja wątroby 24 tygodnie do 4 tygodni przed włączeniem do badania z histologicznie potwierdzoną stłuszczeniową chorobą wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohorta 4 (pacjenci z CD ze zwłóknieniem)
13. Fibrostenoza CD potwierdzona utrzymującym się zwężeniem światła z objawami obturacyjnymi lub bez nich, ocenianymi za pomocą MRI, ≤ 24 tygodnie przed wizytą przesiewową LUB fibrostenotyczna CD potwierdzona dodatnią kolonoskopią do 24 tygodni przed wizytą przesiewową.
14. Wskaźnik aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) < 150
15. Kalprotektyna < 250
16. Białko C-reaktywne (CRP) < 20 Kohorta 5 (pacjenci PSC)
17. PSC dużego przewodu, w tym zajęcie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, według MRI/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Kryteria wykluczenia:

1. Wszelkie przeciwwskazania do wykonania rezonansu magnetycznego zgodnie ze standardową listą kontrolną stosowaną w praktyce klinicznej, w tym klaustrofobia, implanty metalowe lub wewnętrzne urządzenia elektryczne (np. implant ślimakowy, stymulator nerwów, rozrusznik żołądka, stymulator pęcherza, rozrusznik serca, defibrylator, sztuczne zastawki w sercu, zaciski na tętniak) lub cewki itp.), niemożność pozostania w pozycji leżącej przez 90 minut oraz makijaż permanentny lub tatuaże, które w opinii Badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zakłócić ocenę obrazową.
2. Pracowałeś jako ślusarz lub spawacz.
3. Historia jakiejkolwiek klinicznie istotnej choroby lub zaburzenia, które w opinii Badacza może narazić uczestnika na ryzyko w związku z udziałem w badaniu lub wpłynąć na wyniki lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
4. Jakakolwiek klinicznie istotna choroba, zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej.
5. Każdy nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed wizytą przesiewową, z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka prostaty in situ, pod aktywnym nadzorem, bez zaplanowanych interwencji w okresie udziału w badaniu.
6. Wszelkie planowane poważne operacje w okresie udziału w badaniu.
7. Uczestniczki, które są w ciąży, obecnie karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę w trakcie badania.
8. Każdy pozytywny wynik wizyty przesiewowej na obecność w surowicy antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu B lub C i/lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
9. Jakakolwiek przewlekła aktywna infekcja (np. HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, gruźlica itp.).
10. W ocenie badacza słaby dostęp do żył obwodowych.

11. Po 10 minutach odpoczynku w pozycji leżącej podczas wizyty przesiewowej jakiekolwiek wartości parametrów życiowych wykraczają poza następujące zakresy:

    • Skurczowe ciśnienie krwi: < 90 lub > 165 mmHg, lub
    • Rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 lub > 100 mmHg, lub
    • Puls < 40 lub > 90 uderzeń na minutę
12. Na 3 miesiące przed wizytą przesiewową u uczestnika wystąpiła zmiana masy ciała ≥5%.
13. U uczestnika występują jakiekolwiek nieprawidłowości lub stany laboratoryjne, które w opinii Badacza mogą niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika lub zaburzyć ocenę wyników badania.
14. Klinicznie istotnie nieprawidłowy wynik zapisu 12-odprowadzeniowego EKG lub objawy kardiologiczne według oceny badacza.
15. Uczestnik stosuje wszelkie zabronione leki towarzyszące zgodnie z opisem w protokole, według uznania Badacza.
16. Bieżące stosowanie jakiejkolwiek terapii hormonalnej w dawkach, które według oceny Badacza mogą powodować zaburzenia metaboliczne. Dopuszczalna jest stabilna hormonalna terapia zastępcza.
17. Obecnie uczestniczy lub poprzedni udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed wizytą przesiewową lub poprzedni udział w innym badaniu obrazowym PET w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
18. Pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność alkoholu podczas wizyty przesiewowej (tylko kohorty 1a i 1b).
19. Trwające lub wcześniejsze nadużywanie alkoholu lub długotrwałe nadmierne spożycie alkoholu, według oceny Badacza.
20. Obecność lub historia nadużywania narkotyków, według oceny Badacza.
21. Historia lub obecne stosowanie sterydów anabolicznych, według oceny Badacza.
22. Oddanie osocza w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego lub oddanie krwi (lub odpowiadająca temu utrata krwi) w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

23. Badacz uważa, że ​​uczestnik nie przestrzega procedur, ograniczeń i wymagań badania, jest mało prawdopodobne.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla wszystkich uczestników (kohorty 2-5):

24. Uczestnik jest leczony witaminą E, tiazolidynedionami lub agonistami receptora glukagonopodobnego peptydu-1, chyba że przyjmuje stałą dawkę przez 3 miesiące przed wizytą przesiewową i oczekuje się, że będzie utrzymywał ten sam schemat dawkowania przez cały okres udziału w badaniu.
25. W badaniu nie mogą brać udziału uczestnicy z HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) w trakcie badania przesiewowego, u których wcześniej nie zdiagnozowano T2D. Uczestnicy, u których wcześniej zdiagnozowano T2D, mogą wziąć udział w badaniu, jeśli stosują stały schemat leczenia przeciwcukrzycowego przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym. Należy wykluczyć uczestników, którzy stosują stały schemat leczenia przeciwcukrzycowego przez co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i u których w badaniu przesiewowym wartość HbA1c wynosi ≥ 63 mmol/mol (9%).
26. Choroba istotna klinicznie, z wyjątkiem T2D, która w opinii Badacza może zakłócać interpretację wyników badania i/lub bezpieczeństwo uczestnika lub w inny sposób nieodpowiednia do udziału w tym badaniu klinicznym.

27. Uczestnik cierpi na ciężką chorobę zapalną o podłożu immunologicznym (IMID) (np. reumatoidalne zapalenie stawów, spektrum chorób stawów kręgosłupa, choroby tkanki łącznej, stany zapalne skóry, takie jak łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, ropne zapalenie powiek, astma, stwardnienie rozsiane). Do udziału w badaniu mogą przystąpić uczestnicy z nieaktywnym IMID lub aktywnym IMID o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia dla uczestników MASH i PSC (kohorty 2-3 i 5)

28. Sztywność wątroby > 25 kPa w przejściowej elastografii lub jakiekolwiek oznaki dekompensacji. Dla kohort 2 i 3 na podstawie oceny FibroScan® podczas wizyty przesiewowej oraz dla kohorty 5 na podstawie rutynowej elastografii wykonywanej ≤ 12 miesięcy.

29. W przypadku uczestników ze stopniem zwłóknienia F2 lub F3 potwierdzonym biopsją, w okresie przesiewowym uczestnik spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

    • Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) > 5 x górna granica normy (GGN).
    • Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) > 5 x GGN.
    • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≥ 2 x GGN (kohorty 2 i 3) i ALP ≥ 10 (kohorta 5).
    • Kreatynina w surowicy ≥1,5 x GGN lub ma szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 45 ml/min/1,73m2 (zastosowane zostanie zmienione równanie szacunkowe Lund-Malmö GFR).
    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,3.
    • Całkowita TBL ≥GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta w wywiadzie, jeśli bilirubina bezpośrednia mieści się w prawidłowym zakresie referencyjnym).
    • Bilirubina bezpośrednia ≥ 3 x GGN.
    • Liczba płytek krwi < 60 x 109/l.
    • Obecność lub historia wodobrzusza, encefalopatii wątrobowej lub krwawienia z żylaków.
    • Obecność lub historia choroby w skali Child-Pugh > 6 (klasa B lub C), chyba że jest to spowodowane terapeutycznym leczeniem przeciwzakrzepowym.
    • Obecność lub historia punktacji w modelu schyłkowej choroby wątroby (MELD) > 12 (tylko dla kohort 2-3).

    Uwaga: Decyzją Badacza, po konsultacji ze Sponsorem, jest zezwolenie na udział w badaniu uczestnikom, którzy mają klinicznie znaczące tendencje wzrostowe w parametrach biochemicznych wątroby lub znacząco podwyższone parametry biochemiczne wątroby, które nie są jeszcze zadowalające, ale mogą być interpretowane jako istotne klinicznie (tj. AST lub ALT > 4 x GGN) podczas dowolnej wizyty w okresie przesiewowym.

30. U uczestnika po kwalifikującej biopsji wątroby występuje zmiana masy ciała ≥ 5%. Dodatkowe kryteria dla uczestników CD z fibrostenozą (kohorta 4)
31. Wyniki rezonansu magnetycznego wskazują jedynie na stan zapalny, tj. obrzęk, przekrwienie ściany jelita, ograniczenie dyfuzji, powiększenie węzłów chłonnych krezkowych itp.