Un essai par microdose étudiant la liaison du [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 chez des sujets sains et différents groupes de patients.

Critères d'intégration :

1. Disposé et capable de donner son consentement éclairé écrit pour participer à l'essai et capable de se conformer à toutes les procédures et exigences de l'essai.
2. Participant homme ou femme âgé de 18 à 75 ans inclus, lors de la visite de dépistage.
3. Indice de masse corporelle (IMC) ≥ 19 et < 40,0 kg/m2 au moment de la visite de dépistage.

4. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent pratiquer l'abstinence de rapports hétérosexuels (autorisés uniquement lorsqu'il s'agit du mode de vie préféré et habituel de la participante) ou doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace avec un taux d'échec < 1 % pour éviter une grossesse. d'au moins 2 semaines avant l'administration du traceur pendant au moins 1 semaine après l'examen d'imagerie TEP (ou pendant au moins 1 faible après le dernier examen d'imagerie TEP pour les participants subissant une imagerie TEP test/retest). De plus, tout partenaire masculin d'une participante doit, à moins qu'il n'ait subi une vasectomie, accepter d'utiliser un préservatif pendant la même période.

   Les méthodes de contraception suivantes sont considérées comme très efficaces :

   • contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique),
   • contraception hormonale progestative associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable),
   • dispositif intra-utérin [DIU] ou système intra-utérin de libération d'hormones [SIU]) Le WOCBP doit s'abstenir de donner des ovules jusqu'à 3 mois après la dernière administration de traceur.

   WOCBP avec un partenaire masculin exclusif ayant subi une vasectomie peut choisir de ne pas utiliser de contraceptifs.

   Les femmes en âge de procréer sont des femmes préménopausées qui ont subi l'une des interventions chirurgicales suivantes : hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale, ou qui sont post-ménopausées définies comme 12 mois d'aménorrhée (dans les cas douteux, un échantillon de sang avec détection de l'hormone folliculo-stimulante [FSH] > 25 UI/L est confirmatif).

   Les participants masculins doivent être prêts à utiliser un préservatif, à se faire vasectomiser ou à pratiquer l'abstinence sexuelle lors de rapports hétérosexuels (autorisés uniquement lorsqu'il s'agit du mode de vie préféré et habituel du participant) pour éviter la grossesse et l'exposition médicamenteuse d'un partenaire et s'abstenir de donner du sperme provenant de l'administration. du traceur jusqu'à 3 mois après l'administration du traceur. Toute partenaire féminine d'un participant masculin non vasectomisé et en âge de procréer doit utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % pour éviter une grossesse (voir ci-dessus) au moins 2 semaines avant l'administration du traceur jusqu'à 4 semaines après l'administration du traceur.

   Critères d'inclusion spécifiques à la cohorte :

   Cohorte 1 (participants en bonne santé)

5. Participant médicalement en bonne santé sans antécédents médicaux anormaux, résultats physiques, signes vitaux, ECG et valeurs de laboratoire au moment de la visite de dépistage, tel que jugé par l'enquêteur.

   Cohorte 2 (patients présumés MASH) Diagnostic MASH basé sur des évaluations non invasives. Les participants doivent avoir un niveau élevé d'activité de la maladie en ce qui concerne le pro-peptide de collagène de type III (ProC3) comme marqueur de la fibrogenèse en cours.

6. Stéatose selon biopsie, radiologie ou paramètre d'atténuation contrôlée (CAP) (≥ 280 dB/M 8), évaluations ≤ 24 semaines avant la visite de dépistage.

7. Au moins 1 critère cardiométabolique parmi la liste suivante :

   A. IMC ≥ 25 kg/m2 [23 Asie] OU tour de taille (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) OU ajusté selon l'origine ethnique, B. Glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] OU Glycémie 2 heures après la charge ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] OU HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) OU diabète de type 2 OU traitement du diabète de type 2, C. Tension artérielle ≥ 130/85 mmHg OU un traitement médicamenteux antihypertenseur spécifique, D. Triglycérides plasmatiques ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] OU un traitement hypolipidémiant, E. Cholestérol plasmatique à lipoprotéines de haute densité (HDL) ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) et ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dL] (F) OU traitement hypolipémiant.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL. Cohorte 3 (patients MASH vérifiés) Diagnostic MASH basé sur une biopsie hépatique historique. Les participants doivent avoir un niveau élevé d'activité de la maladie en ce qui concerne le ProC3 en tant que marqueur de la fibrogenèse en cours, pour permettre une corrélation avec l'absorption du traceur TEP.
9. Preuve de stéatose selon biopsie, radiologie ou CAP (≥ 280 dB/M) ou IRM-PDFF, évaluations ≤ 24 semaines avant la visite de dépistage.

10. Au moins 1 critère cardiométabolique parmi la liste suivante :

    A. IMC ≥ 25 kg/m2 [23 Asie] OU WC > 94 cm (M) 80 cm (F) OU ajusté selon l'origine ethnique, B. Glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] OU 2 heures après -glycémie de charge ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] OU HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) OU diabète de type 2 OU traitement du diabète de type 2, C. Tension artérielle ≥ 130/85 mmHg OU antihypertenseur spécifique traitement médicamenteux, D. Triglycérides plasmatiques ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] traitement hypolipidémiant, E. HDL-cholestérol plasmatique ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) et ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) OU traitement hypolipidémiant.

11. Biopsie hépatique historique 24 semaines à 4 semaines avant l'inclusion avec une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) prouvée histologiquement.
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL. Cohorte 4 (patients atteints de MC fibrosténotique)
13. MC fibrosténotique mise en évidence par un rétrécissement luminal persistant avec ou sans symptômes obstructifs évalués par IRM, ≤ 24 semaines avant la visite de dépistage OU MC fibrosténotique par coloscopie positive jusqu'à 24 semaines avant la visite de dépistage.
14. Indice d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) < 150
15. Calprotectine < 250
16. Protéine C-réactive (CRP) < 20 Cohorte 5 (patients CSP)
17. CFP des gros canaux, y compris atteinte des voies biliaires intrahépatiques, selon IRM/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL

Critères d'exclusion :

1. Toute contre-indication à l'IRM selon une liste de contrôle standard utilisée en pratique clinique, y compris la claustrophobie, les implants métalliques ou les appareils électriques internes (par exemple, implant cochléaire, stimulateur nerveux, stimulateur gastrique, stimulateur vésical, stimulateur cardiaque, défibrillateur, valvules artificielles dans le cœur, clips d'anévrisme ou bobines, etc.), incapacité à rester en décubitus dorsal pendant 90 minutes et maquillage permanent ou tatouages ​​​​qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient compromettre la sécurité du participant ou interférer avec les évaluations d'imagerie.
2. Avoir travaillé comme métallurgiste ou soudeur.
3. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'enquêteur, peut soit mettre le participant en danger en raison de sa participation à l'essai, soit influencer les résultats ou la capacité du participant à participer à l'essai.
4. Toute maladie cliniquement significative, intervention médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage.
5. Toute tumeur maligne au cours des 12 derniers mois précédant la visite de dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau traité avec succès ou du cancer de la prostate in situ sous surveillance active, sans intervention programmée pendant la période de participation à l'essai.
6. Toute intervention chirurgicale majeure planifiée pendant la durée de la participation à l'essai.
7. Les participantes qui sont enceintes, qui allaitent actuellement ou qui ont l'intention de devenir enceintes au cours de l'essai.
8. Tout résultat positif lors de la visite de dépistage de l'antigène de surface sérique de l'hépatite B, des anticorps anti-hépatite B ou C et/ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
9. Toute infection chronique active (par exemple VIH, hépatite B ou C, tuberculose, etc.).
10. Mauvais accès veineux périphérique, tel que jugé par l'enquêteur.

11. Après 10 minutes de repos en décubitus dorsal lors de la visite de dépistage, les valeurs des signes vitaux se situent en dehors des plages suivantes :

    • Tension artérielle systolique : < 90 ou > 165 mmHg, ou
    • Pression artérielle diastolique < 50 ou > 100 mmHg, ou
    • Pouls < 40 ou > 90 bpm
12. Le participant présente un changement de poids corporel ≥ 5 %, 3 mois avant la visite de dépistage.
13. Le participant présente une anomalie ou un état de laboratoire qui, de l'avis de l'enquêteur, pourrait nuire à la sécurité du participant ou nuire à l'évaluation des résultats de l'essai.
14. Résultat d'enregistrement ECG à 12 dérivations cliniquement significativement anormal ou symptômes cardiaques jugés par l'enquêteur.
15. Le participant utilise des médicaments concomitants interdits comme décrit dans le protocole, à la discrétion de l'enquêteur.
16. Utilisation actuelle de tout traitement hormonal à des doses pouvant provoquer des interférences métaboliques, selon le jugement de l'enquêteur. Un traitement hormonal substitutif stable est autorisé.
17. Participant actuellement ou participation antérieure à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant la visite de dépistage ou participation antérieure à un autre essai d'imagerie TEP au cours des 12 derniers mois.
18. Résultat de dépistage positif à l'alcool lors de la visite de dépistage (cohortes 1a et 1b uniquement).
19. Abus d'alcool en cours ou antérieur, ou consommation excessive d'alcool de longue date, selon le jugement de l'enquêteur.
20. Présence ou antécédents d'abus de drogues, selon le jugement de l'enquêteur.
21. Antécédents ou utilisation actuelle de stéroïdes anabolisants, selon le jugement de l'enquêteur.
22. Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou don de sang (ou perte de sang correspondante) au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage.

23. L'enquêteur considère qu'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'essai.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour tous les participants (cohortes 2 à 5) :

24. Le participant reçoit un traitement avec de la vitamine E, des thiazolidinediones ou des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon, à moins qu'il ne reçoive une dose stable pendant 3 mois avant la visite de dépistage et qu'il devrait maintenir le même schéma posologique tout au long de la participation à l'essai.
25. Les participants avec une HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6,5 %) lors du dépistage sans diagnostic préalable de DT2 ne doivent pas participer à l'étude. Les participants ayant un diagnostic antérieur de DT2 sont autorisés à participer à l'étude s'ils suivent un régime stable de traitement antidiabétique pendant au moins 3 mois avant le dépistage. Les participants qui suivent un régime stable de traitement antidiabétique pendant au moins 3 mois avant le dépistage et qui ont une HbA1c ≥ 63 mmol/mol (9 %) au moment du dépistage doivent être exclus.
26. Maladie cliniquement significative, en dehors du DT2, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait interférer avec l'interprétation des résultats de l'essai et/ou la sécurité du participant, ou de toute autre manière impropre à la participation à cet essai clinique.

27. Le participant souffre d'une maladie inflammatoire à médiation immunitaire grave (IMID) (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, spectre de la spondylarthrite, troubles du tissu conjonctif, affections inflammatoires cutanées telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'hidradénite suppurée, l'asthme, la sclérose en plaques). Les participants avec un IMID inactif ou un IMID actif de gravité légère à modérée sont autorisés à participer à l'essai.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour les participants MASH et PSC (cohortes 2-3 et 5)

28. Raideur hépatique > 25 kPa par élastographie transitoire ou tout signe de décompensation. Pour les cohortes 2 et 3, sur la base de l'évaluation FibroScan® lors de la visite de dépistage, et pour la cohorte 5 sur la base d'une élastographie de routine réalisée ≤ 12 mois.

29. Pour les participants présentant un stade de fibrose F2 ou F3 confirmé par biopsie, le participant présente l'un des éléments suivants pendant la période de sélection :

    • Taux d'aspartate aminotransférase (AST) > 5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
    • Taux d'alanine aminotransférase (ALT) > 5 x LSN.
    • Phosphatase alcaline (ALP) ≥ 2 x LSN (cohortes 2 et 3) et ALP ≥ 10 (cohorte 5).
    • Créatinine sérique ≥1,5 x LSN ou a un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 mL/min/1,73 m2 (l'équation d'estimation révisée du GFR de Lund-Malmö sera utilisée).
    • Ratio international normalisé (INR) >1,3.
    • TBL total ≥ULN (sauf pour les patients ayant des antécédents documentés de syndrome de Gilbert si la bilirubine directe se situe dans la plage de référence normale).
    • Bilirubine directe ≥ 3 x LSN.
    • Numération plaquettaire < 60 x 109/L.
    • Présence ou antécédents d'ascite, d'encéphalopathie hépatique ou de saignement variqueux.
    • Présence ou antécédents de Child-Pugh > 6 (Classe B ou C), sauf en cas d'anticoagulation thérapeutique.
    • Présence ou antécédents de score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 12 (uniquement pour les cohortes 2-3).

    Remarque : C'est la décision de l'investigateur, en consultation avec le promoteur, d'autoriser les participants à participer à l'étude qui présentent des tendances à la hausse cliniquement significatives de la chimie hépatique ou des chimies hépatiques significativement élevées qui ne satisfont pas encore mais pourraient être interprétées comme cliniquement préoccupantes (c.-à-d. AST ou ALT > 4 x LSN) à toute visite pendant la période de dépistage.

30. Le participant présente une modification de son poids corporel ≥ 5 % après une biopsie hépatique admissible. Critères supplémentaires pour les participants à la MC fibrosténotique (cohorte 4)
31. Résultats de l'IRM compatibles uniquement avec une inflammation, c'est-à-dire un œdème, une paroi intestinale hyperémique, une diffusion restreinte, une lymphadénopathie mésentérique, etc.