Eine Mikrodosisstudie zur Untersuchung der Bindung von [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 bei gesunden Probanden und verschiedenen Patientengruppen.

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben und alle Verfahren und Anforderungen der Studie einzuhalten.
2. Männlicher oder weiblicher Teilnehmer im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren beim Screening-Besuch.
3. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 19 und < 40,0 kg/m2 zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs.

4. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten (nur erlaubt, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil der Teilnehmerin ist) oder müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % zustimmen, um eine Schwangerschaft zu verhindern ab mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Tracers für mindestens 1 Woche nach der PET-Bildgebungsuntersuchung (oder für mindestens 1 Woche nach der letzten PET-Bildgebungsuntersuchung bei Teilnehmern, die sich einer Test-/Retest-PET-Bildgebung unterziehen). Darüber hinaus muss jeder männliche Partner einer Teilnehmerin, sofern er sich keiner Vasektomie unterzogen hat, zustimmen, im gleichen Zeitraum ein Kondom zu verwenden.

   Als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten:

   • kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal),
   • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen und Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar, implantierbar),
   • (Intrauterinpessar [IUP] oder intrauterines Hormonfreisetzungssystem [IUS]) WOCBP muss bis 3 Monate nach der letzten Tracerverabreichung keine Eizellen spenden.

   WOCBP mit einem exklusiven männlichen Partner, der sich einer Vasektomie unterzogen hat, kann sich dafür entscheiden, keine Verhütungsmittel zu verwenden.

   Bei Frauen im nicht gebärfähigen Alter handelt es sich um Frauen vor der Menopause, die sich einem der folgenden chirurgischen Eingriffe unterzogen haben; Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie, oder die postmenopausal sind, definiert als 12 Monate Amenorrhoe (in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit dem Nachweis von follikelstimulierendem Hormon [FSH] >25 IU/L bestätigend).

   Männliche Teilnehmer müssen bereit sein, Kondome zu verwenden oder sich einer Vasektomie zu unterziehen oder auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten (nur erlaubt, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Teilnehmers ist), um eine Schwangerschaft und Drogenexposition eines Partners zu verhindern, und von einer Samenspende im Rahmen der Verabreichung abzusehen von Tracer bis 3 Monate nach der Verabreichung des Tracers. Jede Partnerin eines nicht-vasektomierten männlichen Teilnehmers im gebärfähigen Alter muss mindestens 2 Wochen vor der Tracer-Verabreichung bis 4 Wochen nach der Tracer-Verabreichung Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe oben). Tracer.

   Kohortenspezifische Einschlusskriterien:

   Kohorte 1 (gesunde Teilnehmer)

5. Medizinisch gesunder Teilnehmer ohne abnormale klinisch bedeutsame Krankengeschichte, körperliche Befunde, Vitalfunktionen, EKG und Laborwerte zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs, wie vom Prüfer beurteilt.

   Kohorte 2 (mutmaßliche MASH-Patienten) MASH-Diagnose basierend auf nicht-invasiven Untersuchungen. Die Teilnehmer sollten über ein hohes Maß an Krankheitsaktivität im Hinblick auf das Propeptid des Typ-III-Kollagens (ProC3) als Marker für die laufende Fibrogenese verfügen.

6. Steatose gemäß Biopsie, Radiologie oder kontrolliertem Dämpfungsparameter (CAP) (≥ 280 dB/M 8), Beurteilungen ≤ 24 Wochen vor dem Screening-Besuch.

7. Mindestens 1 kardiometabolisches Kriterium aus der folgenden Liste:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asien] ODER Taillenumfang (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) ODER angepasst an die ethnische Zugehörigkeit, B. Nüchtern-Serumglukose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dl] ODER 2 Stunden nach Belastung Glukosespiegel ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dl] ODER HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) ODER Typ-2-Diabetes ODER Behandlung von Typ-2-Diabetes, C. Blutdruck ≥ 130/85 mmHg ODER spezifische blutdrucksenkende medikamentöse Behandlung, D. Plasmatriglyceride ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dl] ODER lipidsenkende Behandlung, E. Plasma-High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterin ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dl ] (M) und ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dl] (F) ODER lipidsenkende Behandlung.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohorte 3 (verifizierte MASH-Patienten) MASH-Diagnose basierend auf einer historischen Leberbiopsie. Die Teilnehmer sollten ein hohes Maß an Krankheitsaktivität in Bezug auf ProC3 als Marker für die laufende Fibrogenese aufweisen, um eine Korrelation mit der PET-Tracer-Aufnahme zu ermöglichen.
9. Nachweis einer Steatose gemäß Biopsie, Radiologie oder CAP (≥ 280 dB/M) oder MRT-PDFF, Beurteilungen ≤ 24 Wochen vor dem Screening-Besuch.

10. Mindestens 1 kardiometabolisches Kriterium aus der folgenden Liste:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asien] ODER WC > 94 cm (M) 80 cm (F) ODER ethnische Zugehörigkeit angepasst, B. Nüchtern-Serumglukose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dl] ODER 2 Stunden danach -Ladeglukosespiegel ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dl] ODER HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) ODER Typ-2-Diabetes ODER Behandlung von Typ-2-Diabetes, C. Blutdruck ≥ 130/85 mmHg ODER spezifisches Antihypertensivum medikamentöse Behandlung, D. Plasmatriglyceride ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dl] lipidsenkende Behandlung, E. Plasma HDL-Cholesterin ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dl] (M) und ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) ODER lipidsenkende Behandlung.

11. Historische Leberbiopsie 24 Wochen bis 4 Wochen vor der Aufnahme mit histologisch nachgewiesener metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohorte 4 (fibrostenotische CD-Patienten)
13. Fibrostenotische Zöliakie, nachgewiesen durch eine anhaltende Lumenverengung mit oder ohne obstruktive Symptome gemäß MRT-Beurteilung, ≤ 24 Wochen vor dem Screening-Besuch ODER fibrostenotische Zöliakie durch positive Koloskopie bis zu 24 Wochen vor dem Screening-Besuch.
14. Morbus Crohn-Aktivitätsindex (CDAI) < 150
15. Calprotectin < 250
16. C-reaktives Protein (CRP) < 20 Kohorte 5 (PSC-Patienten)
17. PSC des großen Gallengangs, einschließlich intrahepatischer Gallengangsbeteiligung, laut MRT/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Ausschlusskriterien:

1. Jede Kontraindikation für eine MRT gemäß einer in der klinischen Praxis verwendeten Standardcheckliste, einschließlich Klaustrophobie, metallische Implantate oder interne elektrische Geräte (z. B. Cochlea-Implantat, Nervenstimulator, Magenschrittmacher, Blasenstimulator, Herzschrittmacher, Defibrillator, künstliche Herzklappen, Aneurysma-Clips). oder Spulen usw.), Unfähigkeit, 90 Minuten lang in Rückenlage zu bleiben, und Permanent-Make-up oder Tätowierungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers gefährden oder die bildgebenden Beurteilungen beeinträchtigen könnten.
2. Ich habe als Metallarbeiter oder Schweißer gearbeitet.
3. Anamnese einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen könnte.
4. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening-Besuch.
5. Jegliche bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening-Besuch, mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten Basalzellkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Prostatakrebses unter aktiver Überwachung, ohne dass während des Zeitraums der Studienteilnahme geplante Eingriffe vorgenommen wurden.
6. Jede geplante größere Operation innerhalb der Dauer der Studienteilnahme.
7. Teilnehmerinnen, die schwanger sind, derzeit stillen oder beabsichtigen, im Verlauf der Studie schwanger zu werden.
8. Jedes positive Ergebnis beim Screening-Besuch auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B- oder -C-Antikörper und/oder humanes Immundefizienzvirus (HIV).
9. Jede chronisch aktive Infektion (z. B. HIV, Hepatitis B oder C, Tuberkulose usw.).
10. Schlechter periphervenöser Zugang nach Einschätzung des Prüfarztes.

11. Nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage beim Screening-Besuch liegen alle Vitalparameterwerte außerhalb der folgenden Bereiche:

    • Systolischer Blutdruck: < 90 oder > 165 mmHg, oder
    • Diastolischer Blutdruck < 50 oder > 100 mmHg, oder
    • Puls < 40 oder > 90 Schläge pro Minute
12. Der Teilnehmer weist 3 Monate vor dem Screening-Besuch eine Veränderung des Körpergewichts von ≥5 % auf.
13. Der Teilnehmer weist eine Laboranomalie oder einen Laborzustand auf, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
14. Klinisch signifikant abnormales 12-Kanal-EKG-Aufzeichnungsergebnis oder Herzsymptome nach Beurteilung durch den Prüfarzt.
15. Der Teilnehmer nimmt nach Ermessen des Prüfarztes alle verbotenen Begleitmedikamente ein, wie im Protokoll beschrieben.
16. Derzeitige Anwendung einer Hormontherapie in Dosen, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu Stoffwechselstörungen führen können. Eine stabile Hormonersatztherapie ist zulässig.
17. Derzeitige Teilnahme oder frühere Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Besuch oder frühere Teilnahme an einer anderen PET-Bildgebungsstudie innerhalb der letzten 12 Monate.
18. Positives Screening-Ergebnis für Alkohol beim Screening-Besuch (nur Kohorten 1a und 1b).
19. Andauernder oder früherer Alkoholmissbrauch oder langjähriger übermäßiger Alkoholkonsum nach Einschätzung des Prüfarztes.
20. Vorliegen oder Vorgeschichte von Drogenmissbrauch nach Einschätzung des Ermittlers.
21. Vorgeschichte oder aktueller Gebrauch von anabolen Steroiden nach Einschätzung des Prüfarztes.
22. Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder Blutspende (oder entsprechender Blutverlust) in den letzten 3 Monaten vor dem Screening.

23. Der Prüfer geht davon aus, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Verfahren, Einschränkungen und Anforderungen der Studie einhält.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer (Kohorten 2-5):

24. Der Teilnehmer erhält eine Behandlung mit Vitamin E, Thiazolidindionen oder Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor-Agonisten, es sei denn, er erhält 3 Monate vor dem Screening-Besuch eine stabile Dosis und wird voraussichtlich während der gesamten Studienteilnahme das gleiche Dosierungsschema beibehalten.
25. Teilnehmer mit einem HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5 %) beim Screening ohne vorherige T2D-Diagnose dürfen nicht an der Studie teilnehmen. Teilnehmer mit einer früheren T2D-Diagnose dürfen an der Studie teilnehmen, wenn sie vor dem Screening mindestens drei Monate lang eine stabile antidiabetische Therapie erhalten haben. Teilnehmer, die vor dem Screening mindestens 3 Monate lang eine stabile antidiabetische Therapie erhalten und zum Screening einen HbA1c-Wert von ≥ 63 mmol/mol (9 %) haben, sollten ausgeschlossen werden.
26. Klinisch bedeutsame Erkrankung, abgesehen von T2D, die nach Ansicht des Prüfarztes die Interpretation der Studienergebnisse und/oder die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte oder auf andere Weise für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet ist.

27. Der Teilnehmer leidet an einer schweren immunvermittelten entzündlichen Erkrankung (IMID) (z. B. rheumatoide Arthritis, Spondylarthritis-Krankheitsspektrum, Erkrankungen des Bindegewebes, entzündliche Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Hidradenitis suppurativa, Asthma, Multiple Sklerose). Teilnehmer mit inaktivem IMID oder aktivem IMID mit leichtem bis mittelschwerem Schweregrad sind zur Teilnahme an der Studie zugelassen.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien für MASH- und PSC-Teilnehmer (Kohorten 2-3 und 5)

28. Lebersteifheit > 25 kPa durch vorübergehende Elastographie oder Anzeichen einer Dekompensation. Für die Kohorten 2 und 3 basierend auf der FibroScan®-Auswertung beim Screening-Besuch und für Kohorte 5 basierend auf der routinemäßigen Elastographie, die vor ≤ 12 Monaten durchgeführt wurde.

29. Bei Teilnehmern mit durch Biopsie bestätigter Fibrose im Stadium F2 oder F3 muss der Teilnehmer während des Screening-Zeitraums eines der folgenden Symptome aufweisen:

    • Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel > 5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN).
    • Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel > 5 x ULN.
    • Alkalische Phosphatase (ALP) ≥ 2 x ULN (Kohorten 2 und 3) und ALP ≥ 10 (Kohorte 5).
    • Serumkreatinin ≥1,5 x ULN oder hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 (Es wird die überarbeitete Lund-Malmö-GFR-Schätzgleichung verwendet).
    • International normalisiertes Verhältnis (INR) >1,3.
    • Gesamt-TBL ≥ ULN (außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte, wenn direktes Bilirubin im normalen Referenzbereich liegt).
    • Direktes Bilirubin ≥ 3 x ULN.
    • Thrombozytenzahl < 60 x 109/L.
    • Vorliegen oder Vorgeschichte von Aszites, hepatischer Enzephalopathie oder Varizenblutung.
    • Vorliegen oder Vorgeschichte von Child-Pugh > 6 (Klasse B oder C), es sei denn, dies ist auf eine therapeutische Antikoagulation zurückzuführen.
    • Vorliegen oder Vorgeschichte eines Model for End-Stage Liver Disease (MELD)-Scores >12 (nur für Kohorten 2-3).

    Hinweis: Es ist die Entscheidung des Prüfarztes in Absprache mit dem Sponsor, Teilnehmern die Teilnahme an der Studie zu gestatten, die klinisch bedeutsame steigende Tendenzen der Leberwerte oder deutlich erhöhte Werte der Leberwerte aufweisen, die noch nicht zufriedenstellend sind, aber als klinisch besorgniserregend interpretiert werden könnten (d. h. AST oder ALT > 4 x ULN) bei jedem Besuch während des Screeningzeitraums.

30. Der Teilnehmer weist nach einer qualifizierten Leberbiopsie eine Veränderung des Körpergewichts von ≥ 5 % auf. Zusätzliche Kriterien für Teilnehmer an fibrostenotischer CD (Kohorte 4)
31. MRT-Befunde, die nur auf eine Entzündung hinweisen, d. h. Ödeme, hyperämische Darmwand, eingeschränkte Diffusion, mesenteriale Lymphadenopathie usw.