Et mikrodosisforsøg, der undersøger binding af [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 i raske forsøgspersoner og forskellige patientgrupper.

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i forsøget og i stand til at overholde alle forsøgsprocedurer og krav.
2. Mandlig eller kvindelig deltager i alderen 18 til 75 år inklusive, ved screeningsbesøget.
3. Body mass index (BMI) ≥ 19 og < 40,0 kg/m2 på tidspunktet for screeningsbesøget.

4. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal praktisere afholdenhed fra heteroseksuelt samleje (kun tilladt, når dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren) eller skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % for at forhindre graviditet fra mindst 2 uger før administration af sporstof i mindst 1 uge efter PET-billeddannelsesundersøgelsen (eller i mindst 1 svag efter den sidste PET-billeddannelsesundersøgelse for de deltagere, der gennemgår test/gentest PET-billeddannelse). Derudover skal enhver mandlig partner til en kvindelig deltager, medmindre han har gennemgået vasektomi, acceptere at bruge kondom i samme tidsrum.

   Følgende anses for at være meget effektive præventionsmetoder:

   • kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal),
   • hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar),
   • intrauterin enhed [IUD] eller intra-uterint hormonfrigørende system [IUS]) WOCBP skal afstå fra at donere æg indtil 3 måneder efter den sidste tracer administration.

   WOCBP med en eksklusiv mandlig partner, der har gennemgået vasektomi, kan vælge ikke at bruge præventionsmidler.

   Kvinder i ikke-fertil alder er præmenopausale kvinder, som har gennemgået en af ​​følgende kirurgiske procedurer; hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi, eller som er postmenopausale defineret som 12 måneders amenoré (i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med påvisning af follikelstimulerende hormon [FSH] >25 IE/L bekræftende).

   Mandlige deltagere skal være villige til at bruge kondom eller blive vasektomiseret eller praktisere seksuel afholdenhed fra heteroseksuelt samleje (kun tilladt, når dette er den foretrukne og sædvanlige livsstil for deltageren) for at forhindre graviditet og lægemiddeleksponering af en partner og afstå fra at donere sæd fra administrationen af sporstof indtil 3 måneder efter administration af sporstof. Enhver kvindelig partner til en ikke-vasektomiseret mandlig deltager, som er i den fødedygtige alder, skal bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % for at forhindre graviditet (se ovenfor) fra mindst 2 uger før administration af sporstof til 4 uger efter administration af sporstof.

   Kohortespecifikke inklusionskriterier:

   Kohorte 1 (raske deltagere)

5. Medicinsk rask deltager uden unormal klinisk signifikant sygehistorie, fysiske fund, vitale tegn, EKG og laboratorieværdier på tidspunktet for screeningsbesøget, som bedømt af investigator.

   Kohorte 2 (formodede MASH-patienter) MASH-diagnose baseret på ikke-invasive vurderinger. Deltagerne bør have et højt niveau af sygdomsaktivitet med hensyn til pro-peptid af type III kollagen (ProC3) som en markør for igangværende fibrogenese.

6. Steatose i henhold til biopsi, radiologi eller kontrolleret svækkelsesparameter (CAP) (≥ 280 dB/M 8), vurderinger ≤ 24 uger før screeningsbesøget.

7. Mindst 1 kardiometaboliske kriterier fra følgende liste:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asien] ELLER taljeomkreds (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) ELLER etnicitet justeret, B. Fastende serumglukose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] ELLER 2-timers glukoseniveauer efter belastning ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] ELLER HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) ELLER type 2-diabetes ELLER behandling for type 2-diabetes, C. Blodtryk ≥ 130/85 mmHg ELLER specifik antihypertensiv lægemiddelbehandling, D. Plasmatriglycerider ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] ELLER lipidsænkende behandling, E. Plasma high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) og ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dL] (F) ELLER lipidsænkende behandling.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohorte 3 (verificerede MASH-patienter) MASH-diagnose baseret på historisk leverbiopsi. Deltagerne bør have et højt niveau af sygdomsaktivitet med hensyn til ProC3 som en markør for igangværende fibrogenese, for at muliggøre korrelation til PET-tracer-optagelse.
9. Evidens for steatose ifølge biopsi, radiologi eller CAP (≥ 280 dB/M) eller MRI-PDFF, vurderinger ≤ 24 uger før screeningsbesøget.

10. Mindst 1 kardiometaboliske kriterier fra følgende liste:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asien] ELLER WC > 94 cm (M) 80 cm (F) ELLER etnicitet justeret, B. Fastende serumglukose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] ELLER 2-timers post -belastningsglukoseniveauer ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] ELLER HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) ELLER type 2-diabetes ELLER behandling for type 2-diabetes, C. Blodtryk ≥ 130/85 mmHg ELLER specifik antihypertensiv lægemiddelbehandling, D. Plasma triglycerider ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] lipidsænkende behandling, E. Plasma HDL-kolesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) og ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) ELLER lipidsænkende behandling.

11. Historisk leverbiopsi 24 uger til 4 uger før inklusion med histologisk bevist metabolisk dysfunktion-associeret steatotisk leversygdom (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohorte 4 (fibrostenotiske CD-patienter)
13. Fibrostenotisk CD som påvist ved vedvarende luminal indsnævring med eller uden obstruktive symptomer vurderet med MR, ≤ 24 uger før screeningsbesøget ELLER fibrostenotisk CD ved positiv koloskopi op til 24 uger før screeningsbesøget.
14. Crohns sygdoms aktivitetsindeks (CDAI) < 150
15. Calprotectin < 250
16. C-reaktivt protein (CRP) < 20 Kohorte 5 (PSC-patienter)
17. Stor kanal PSC, herunder intrahepatisk galdegang involvering, ifølge MRI/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kontraindikation for MR i henhold til en standardtjekliste, der anvendes i klinisk praksis, inklusive klaustrofobi, metalliske implantater eller interne elektriske anordninger (f.eks. cochleaimplantat, nervestimulator, gastrisk pacemaker, blærestimulator, pacemaker, defibrillator, kunstige hjerteklapper, aneurismeklemmer eller spoler osv.), manglende evne til at forblive i rygliggende stilling i 90 minutter og permanent makeup eller tatoveringer, som efter efterforskerens mening kan bringe deltagerens sikkerhed i fare eller forstyrre billedvurderingen.
2. Har arbejdet som metalarbejder eller svejser.
3. Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter efterforskerens mening enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i forsøget eller påvirke resultaterne eller deltagerens evne til at deltage i forsøget.
4. Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter screeningsbesøget.
5. Enhver malignitet inden for de seneste 12 måneder før screeningsbesøget, med undtagelse af vellykket behandlet basalcellekarcinom i huden eller in situ prostatacancer under aktiv overvågning, uden planlagte interventioner i løbet af forsøgsdeltagelsen.
6. Enhver planlagt større operation inden for varigheden af ​​forsøgets deltagelse.
7. Deltagere, der er gravide, ammer i øjeblikket eller har til hensigt at blive gravide i løbet af forsøget.
8. Ethvert positivt resultat ved screeningsbesøget for serum hepatitis B overfladeantigen, hepatitis B eller C antistoffer og/eller human immundefektvirus (HIV).
9. Enhver kronisk aktiv infektion (f.eks. HIV, Hepatitis B eller C, tuberkulose osv.).
10. Dårlig perifer venøs adgang, som vurderet af investigator.

11. Efter 10 minutters liggende hvile ved screeningsbesøget, er eventuelle vitale tegnværdier uden for følgende intervaller:

    • Systolisk blodtryk: < 90 eller >165 mmHg, eller
    • Diastolisk blodtryk < 50 eller >100 mmHg, eller
    • Puls < 40 eller > 90 bpm
12. Deltageren har en ændring i kropsvægt ≥5 %, 3 måneder før screeningsbesøget.
13. Deltageren har enhver laboratorieabnormitet eller tilstand, der efter investigatorens mening kan påvirke deltagerens sikkerhed negativt eller forringe vurderingen af ​​forsøgsresultater.
14. Klinisk signifikant abnormt 12-aflednings EKG-registreringsresultat eller hjertesymptomer som vurderet af investigator.
15. Deltageren bruger enhver forbudt samtidig medicin som beskrevet i protokollen efter investigatorens skøn.
16. Nuværende brug af enhver hormonbehandling i doser, der kan forårsage metabolisk interferens, vurderet af investigator. Stabil hormonel erstatningsterapi er tilladt.
17. Aktuelt deltagelse i eller tidligere deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før screeningsbesøget eller tidligere deltagelse i et andet PET-billeddiagnostisk forsøg inden for de sidste 12 måneder.
18. Positivt screeningsresultat for alkohol ved screeningsbesøget (kun kohorte 1a og 1b).
19. Igangværende eller tidligere alkoholmisbrug, eller langvarig overdreven indtagelse af alkohol, som vurderet af efterforskeren.
20. Tilstedeværelse eller historie af stofmisbrug, som bedømt af efterforskeren.
21. Historien om eller aktuel brug af anabolske steroider, som vurderet af efterforskeren.
22. Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller bloddonation (eller tilsvarende blodtab) i løbet af de sidste 3 måneder før screening.

23. Efterforskeren anser det for usandsynligt, at deltageren vil overholde forsøgsprocedurer, begrænsninger og krav.

    Yderligere eksklusionskriterier for alle deltagere (kohorter 2-5):

24. Deltageren modtager behandling med E-vitamin, thiazolidindioner eller glukagon-lignende peptid-1-receptoragonister, medmindre de er i en stabil dosis i 3 måneder før screeningsbesøget og forventes at opretholde det samme doseringsregime under hele forsøgsdeltagelsen.
25. Deltagere med HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) ved screening uden tidligere diagnose af T2D må ikke deltage i undersøgelsen. Deltagere med en tidligere diagnose af T2D har tilladelse til at deltage i undersøgelsen, hvis de er på et stabilt regime med antidiabetisk behandling i mindst 3 måneder før screening. Deltagere, der er i et stabilt regime med antidiabetisk behandling i mindst 3 måneder før screening og har HbA1c på ≥ 63 mmol/mol (9%) ved screening, bør udelukkes.
26. Klinisk signifikant sygdom, bortset fra T2D, som efter Investigators opfattelse kan forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne og/eller deltagerens sikkerhed, eller på anden måde er uegnet til deltagelse i dette kliniske forsøg.

27. Deltageren har en alvorlig immunmedieret inflammatorisk sygdom (IMID) (fx leddegigt, spondylarthritis sygdomsspektrum, bindevævssygdomme, kutane betændelsestilstande såsom psoriasis, atopisk dermatitis, hidradenitis suppurativa, astma, multipel sklerose). Deltagere med inaktivt IMID eller aktivt IMID af mild til moderat sværhedsgrad har tilladelse til at deltage i forsøget.

    Yderligere eksklusionskriterier for MASH- og PSC-deltagere (kohorter 2-3 og 5)

28. Leverstivhed > 25 kPa ved forbigående elastografi eller tegn på dekompensation. For kohorte 2 og 3, baseret på FibroScan®-evalueringen på screeningsbesøget, og for kohorte 5 baseret på rutinemæssig elastografi udført ≤ 12 måneder.

29. For deltagere med biopsi-bekræftet fibrose stadie F2 eller F3, har deltageren et af følgende i screeningsperioden:

    • Aspartat aminotransferase (AST) niveauer > 5 x den øvre grænse for normal (ULN).
    • Alanin aminotransferase (ALT) niveauer > 5 x ULN.
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2 x ULN (kohorte 2 og 3) og ALP ≥ 10 (kohorte 5).
    • Serumkreatinin ≥1,5 x ULN eller har en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 45 ml/min/1,73m2 (den reviderede Lund-Malmö GFR estimeringsligning vil blive brugt).
    • International normaliseret ratio (INR) >1,3.
    • Total TBL ≥ULN (undtagen for patienter med en dokumenteret anamnese med Gilberts syndrom, hvis direkte bilirubin er inden for det normale referenceområde).
    • Direkte bilirubin ≥ 3 x ULN.
    • Blodpladeantal < 60 x 109/L.
    • Tilstedeværelse eller historie af ascites, hepatisk encefalopati eller variceal blødning.
    • Tilstedeværelse eller historie af Child-Pugh > 6 (klasse B eller C), medmindre det skyldes terapeutisk antikoagulering.
    • Tilstedeværelse eller historie af Model for End-Stage Leversygdom (MELD) score >12 (kun for kohorter 2-3).

    Bemærk: Det er efterforskerens beslutning, i samråd med sponsoren, at tillade deltagere at deltage i undersøgelsen, som har klinisk meningsfulde stigende tendenser i leverkemi eller signifikant forhøjede leverkemier, som endnu ikke tilfredsstiller, men som kan tolkes som klinisk bekymrende (dvs. AST eller ALT > 4 x ULN) ved ethvert besøg i screeningsperioden.

30. Deltageren har en ændring i kropsvægt ≥ 5 % efter kvalificerende leverbiopsi. Yderligere kriterier for fibrostenotiske CD-deltagere (kohorte 4)
31. MR-fund stemmer overens med kun inflammation, dvs. ødem, hyperæmisk tarmvæg, begrænset diffusion, mesenterisk lymfadenopati osv.