Исследование микродоз по изучению связывания [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 у здоровых субъектов и различных групп пациентов.

Критерии включения:

1. Желание и возможность дать письменное информированное согласие на участие в исследовании и способность соблюдать все процедуры и требования исследования.
2. Участник мужского или женского пола в возрасте от 18 до 75 лет включительно на скрининговом визите.
3. Индекс массы тела (ИМТ) ≥ 19 и < 40,0 кг/м2 на момент скринингового визита.

4. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны практиковать воздержание от гетеросексуальных контактов (разрешено только в том случае, если это предпочтительный и обычный образ жизни участника) или должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции с частотой неудач < 1% для предотвращения беременности. по крайней мере за 2 недели до введения индикатора, по крайней мере, за 1 неделю после ПЭТ-визуализации (или по крайней мере за 1 неделю после последнего ПЭТ-визуализации для участников, проходящих тестовую/повторную ПЭТ-визуализацию). Кроме того, любой партнер-мужчина участницы-женщины, если он не перенес вазэктомию, должен согласиться использовать презерватив в течение того же периода времени.

   Высокоэффективными методами контрацепции считаются:

   • комбинированные (эстроген- и прогестагенсодержащие) гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции (пероральные, интравагинальные, трансдермальные),
   • гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая),
   • внутриматочная спираль [ВМС] или внутриматочная система высвобождения гормонов [ВМС]) WOCBP должна воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение 3 месяцев после последнего введения индикатора.

   WOCBP с эксклюзивным партнером-мужчиной, перенесшим вазэктомию, может отказаться от использования противозачаточных средств.

   Женщины недетородного потенциала – это женщины в пременопаузе, перенесшие любую из следующих хирургических процедур; гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия, или постменопауза, определяемая как 12-месячная аменорея (в сомнительных случаях подтверждающим является анализ крови с обнаружением фолликулостимулирующего гормона [ФСГ]> 25 МЕ/л).

   Участники-мужчины должны быть готовы использовать презерватив, подвергнуться вазэктомии или практиковать половое воздержание от гетеросексуальных контактов (разрешено только в том случае, если это предпочтительный и обычный образ жизни участника), чтобы предотвратить беременность и воздействие наркотиков на партнера, а также воздерживаться от сдачи спермы после введения. трассера в течение 3 месяцев после введения трассера. Любая партнерша участника-мужчины, не подвергшегося вазэктомии и имеющая детородный потенциал, должна использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1%, чтобы предотвратить беременность (см. выше), по крайней мере, за 2 недели до введения индикатора до 4 недель после введения индикатора. трассер.

   Критерии включения для конкретной когорты:

   Когорта 1 (здоровые участники)

5. Здоровый с медицинской точки зрения участник без отклонений от нормы, клинически значимой истории болезни, физических показателей, показателей жизнедеятельности, ЭКГ и лабораторных показателей на момент скринингового визита, по мнению исследователя.

   Когорта 2 (предполагаемые пациенты с MASH). Диагноз MASH основан на неинвазивных исследованиях. Участники должны иметь высокий уровень активности заболевания в отношении пропептида коллагена типа III (ProC3) как маркера продолжающегося фиброгенеза.

6. Стеатоз по данным биопсии, рентгенологии или контролируемого параметра затухания (CAP) (≥ 280 дБ/М 8), оценка ≤ 24 недель до скринингового визита.

7. Минимум 1 кардиометаболический критерий из следующего списка:

   A. ИМТ ≥ 25 кг/м2 [23 Азия] ИЛИ окружность талии (ОТ) > 94 см (М) 80 см (Ж) ИЛИ с учетом этнической принадлежности, B. Уровень глюкозы в сыворотке натощак ≥ 5,6 ммоль/л [100 мг/дл] ​​ИЛИ Уровни глюкозы через 2 часа после нагрузки ≥ 7,8 ммоль/л [≥ 140 мг/дл] ​​ИЛИ HbA1c ≥ 5,7% [39 ммоль/л) ИЛИ диабет 2 типа ИЛИ лечение диабета 2 типа, C. Артериальное давление ≥ 130/85 мм рт. ст. ИЛИ специфическая антигипертензивная медикаментозная терапия, D. Триглицериды в плазме ≥ 1,70 ммоль/л [150 мг/дл] ​​ИЛИ гиполипидемическая терапия, E. Уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в плазме ≤ 1,0 ммоль/л [40 мг/дл] ] (M) и ≤ 1,3 ммоль/л [50 мг/дл] ​​(F) ИЛИ гиполипидемическое лечение.

8. ProC3 ≥ 12,6 нг/мл. Когорта 3 (подтвержденные пациенты с MASH). Диагноз MASH основан на биопсии печени в анамнезе. Участники должны иметь высокий уровень активности заболевания в отношении ProC3 как маркера продолжающегося фиброгенеза, чтобы обеспечить корреляцию с поглощением ПЭТ-трейсера.
9. Признаки стеатоза по данным биопсии, радиологии или ВП (≥ 280 дБ/М) или МРТ-PDFF, оценки ≤ 24 недель до скринингового визита.

10. Минимум 1 кардиометаболический критерий из следующего списка:

    A. ИМТ ≥ 25 кг/м2 [23 Азия] ИЛИ ОТ > 94 см (М) 80 см (Ж) ИЛИ с поправкой на этническую принадлежность, B. Уровень глюкозы в сыворотке натощак ≥ 5,6 ммоль/л [100 мг/дл] ​​ИЛИ через 2 часа после -нагрузочный уровень глюкозы ≥ 7,8 ммоль/л [≥ 140 мг/дл] ​​ИЛИ HbA1c ≥ 5,7% [39 ммоль/л) ИЛИ диабет 2 типа ИЛИ лечение диабета 2 типа, C. Артериальное давление ≥ 130/85 мм рт.ст. ИЛИ специфические антигипертензивные препараты медикаментозное лечение, D. Триглицериды в плазме ≥ 1,70 ммоль/л [150 мг/дл] ​​гиполипидемическая терапия, E. Холестерин ЛПВП в плазме ≤ 1,0 ммоль/л [40 мг/дл] ​​(М) и ≤ 1,3 ммоль/л [ 50 мг/дл] ​​(F) ИЛИ гиполипидемическое лечение.

11. Биопсия печени в анамнезе за 24–4 недели до включения в исследование при гистологически подтвержденном стеатотическом заболевании печени, связанном с метаболической дисфункцией (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 нг/мл. Когорта 4 (пациенты с фибростенозной БК)
13. Фибростенотическая БК, о которой свидетельствует стойкое сужение просвета с симптомами обструкции или без них по данным МРТ, ≤ 24 недель до скринингового визита ИЛИ фибростенотическая БК при положительном результате колоноскопии за 24 недели до скринингового визита.
14. Индекс активности болезни Крона (CDAI) < 150
15. Кальпротектин < 250
16. С-реактивный белок (СРБ) < 20 Когорта 5 (пациенты с ПСХ)
17. ПСХ крупных протоков, включая поражение внутрипеченочных желчных протоков по данным МРТ/МРХПГ.
18. ProC3 ≥ 12,6 нг/мл

Критерии исключения:

1. Любые противопоказания для МРТ в соответствии со стандартным контрольным списком, используемым в клинической практике, включая клаустрофобию, металлические имплантаты или внутренние электрические устройства (например, кохлеарный имплант, стимулятор нерва, кардиостимулятор желудка, стимулятор мочевого пузыря, кардиостимулятор, дефибриллятор, искусственные клапаны сердца, зажимы для аневризмы). или катушки и т. д.), невозможность оставаться в положении лежа в течение 90 минут, а также перманентный макияж или татуировки, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность участника или помешать результатам визуализации.
2. Работал слесарем или сварщиком.
3. История любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть участника риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность участника участвовать в исследовании.
4. Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после скринингового визита.
5. Любое злокачественное новообразование в течение последних 12 месяцев до скринингового визита, за исключением успешно вылеченной базальноклеточной карциномы кожи или рака предстательной железы in situ под активным наблюдением, без каких-либо вмешательств, запланированных на период участия в исследовании.
6. Любая запланированная серьезная операция в течение периода участия в исследовании.
7. Участники, которые беременны, в настоящее время кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
8. Любой положительный результат при скрининговом визите на сывороточный поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту В или С и/или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
9. Любая хроническая активная инфекция (например, ВИЧ, гепатит В или С, туберкулез и т. д.).
10. Плохой периферический венозный доступ, по мнению исследователя.

11. После 10 минут отдыха на спине во время скринингового визита значения любых жизненно важных показателей выходят за пределы следующих диапазонов:

    • Систолическое артериальное давление: < 90 или > 165 мм рт. ст., или
    • Диастолическое артериальное давление < 50 или > 100 мм рт. ст., или
    • Пульс < 40 или > 90 ударов в минуту
12. У участника изменение массы тела ≥5% за 3 месяца до скринингового визита.
13. У участника имеются какие-либо лабораторные отклонения или состояния, которые, по мнению исследователя, могут отрицательно повлиять на безопасность участника или ухудшить оценку результатов исследования.
14. Клинически значимо отклоняющиеся от нормы результаты записи ЭКГ в 12 отведениях или сердечные симптомы по оценке исследователя.
15. Участник использует любые запрещенные сопутствующие препараты, как описано в протоколе, по усмотрению исследователя.
16. Текущее использование любой гормональной терапии в дозах, которые могут вызвать метаболические нарушения, по мнению исследователя. Допускается стабильная заместительная гормональная терапия.
17. Участие в настоящее время или предыдущее участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скринингового визита или предыдущее участие в другом исследовании ПЭТ-визуализации в течение последних 12 месяцев.
18. Положительный результат скрининга на алкоголь во время скринингового визита (только когорты 1a и 1b).
19. По мнению следователя, продолжающееся или предшествующее злоупотребление алкоголем или длительное чрезмерное употребление алкоголя.
20. Наличие или история злоупотребления наркотиками, по мнению следователя.
21. История или текущее использование анаболических стероидов, по мнению исследователя.
22. Донорство плазмы в течение 1 месяца после скрининга или сдача крови (или соответствующая кровопотеря) в течение последних 3 месяцев до скрининга.

23. Следователь считает, что участник вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования судебного разбирательства.

    Дополнительные критерии исключения для всех участников (когорты 2–5):

24. Участник получает лечение витамином Е, тиазолидиндионами или агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, за исключением случаев, когда он принимает стабильную дозу в течение 3 месяцев до скринингового визита, и ожидается, что он будет поддерживать тот же режим дозирования на протяжении всего участия в исследовании.
25. Участники с HbA1c ≥48 ммоль/моль (6,5%) при скрининге без предыдущего диагноза СД2 не должны принимать участие в исследовании. Участникам с предыдущим диагнозом СД2 разрешается участвовать в исследовании, если они принимают стабильный режим противодиабетической терапии в течение как минимум 3 месяцев до скрининга. Следует исключить участников, которые принимают стабильный режим противодиабетической терапии в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и имеют уровень HbA1c ≥ 63 ммоль/моль (9%) на момент скрининга.
26. Клинически значимое заболевание, кроме СД2, которое, по мнению исследователя, может помешать интерпретации результатов исследования и/или безопасности участника или каким-либо иным образом не подходит для участия в данном клиническом исследовании.

27. У участника имеется тяжелое иммуноопосредованное воспалительное заболевание (IMID) (например, ревматоидный артрит, спектр заболеваний спондилоартрита, заболевания соединительной ткани, кожные воспалительные состояния, такие как псориаз, атопический дерматит, гнойный гидраденит, астма, рассеянный склероз). К участию в исследовании допускаются участники с неактивным IMID или активным IMID легкой и средней степени тяжести.

    Дополнительные критерии исключения для участников MASH и PSC (когорты 2-3 и 5)

28. Жесткость печени > 25 кПа по данным транзиторной эластографии или любые признаки декомпенсации. Для когорт 2 и 3 на основе оценки FibroScan® во время скринингового визита, а для когорты 5 на основе рутинной эластографии, выполненной в течение ≤ 12 месяцев.

29. Для участников с подтвержденной биопсией стадией фиброза F2 или F3 в период скрининга у участника наблюдается любое из следующих состояний:

    • Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 5 раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН).
    • Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) > 5 x ВГН.
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥ 2 x ВГН (группы 2 и 3) и ЩФ ≥ 10 (группа 5).
    • Креатинин сыворотки ≥1,5 x ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 45 мл/мин/1,73 м2 (будет использоваться пересмотренное уравнение оценки СКФ Лунда-Мальмё).
    • Международное нормализованное отношение (МНО) >1,3.
    • Общий TBL ≥ULN (за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера в анамнезе, если прямой билирубин находится в пределах нормального референтного диапазона).
    • Прямой билирубин ≥ 3 x ВГН.
    • Количество тромбоцитов < 60 x 109/л.
    • Наличие или история асцита, печеночной энцефалопатии или кровотечения из варикозно расширенных вен.
    • Наличие или наличие в анамнезе синдрома Чайлд-Пью > 6 (класс B или C), за исключением случаев, связанных с терапевтической антикоагулянтной терапией.
    • Наличие или наличие в анамнезе модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) с баллом >12 (только для когорт 2–3).

    Примечание. Исследователь, после консультации со спонсором, принимает решение о допуске к участию в исследовании участников, имеющих клинически значимые тенденции к повышению биохимических показателей печени или значительно повышенные биохимические показатели печени, которые еще не удовлетворяют требованиям, но могут быть интерпретированы как клинически тревожные (т. е. АСТ или АЛТ > 4 x ВГН) при любом посещении в течение периода скрининга.

30. У участника наблюдается изменение массы тела ≥ 5% после соответствующей биопсии печени. Дополнительные критерии для участников фибростенотической БК (когорта 4)
31. Результаты МРТ соответствуют только воспалению, т.е. отеку, гиперемированной стенке кишечника, ограниченной диффузии, мезентериальной лимфаденопатии и т. д.