En mikrodoseforsøk som undersøker binding av [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 i friske personer og forskjellige pasientgrupper.

Inkluderingskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for deltakelse i rettssaken og i stand til å overholde alle prøveprosedyrer og krav.
2. Mannlig eller kvinnelig deltaker i alderen 18 til 75 år, inklusive, ved screeningbesøket.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 19 og < 40,0 kg/m2 på tidspunktet for screeningbesøket.

4. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må praktisere avholdenhet fra heteroseksuelle samleie (kun tillatt når dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren) eller må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på < 1 % for å forhindre graviditet fra minst 2 uker før administrasjon av sporstoff i minst 1 uke etter PET-bildeundersøkelsen (eller i minst 1 svak etter siste PET-bildeundersøkelse for de deltakerne som gjennomgår test/retest PET-undersøkelse). I tillegg må enhver mannlig partner til en kvinnelig deltaker, med mindre han har gjennomgått vasektomi, samtykke i å bruke kondom i samme tidsperiode.

   Følgende regnes som svært effektive prevensjonsmetoder:

   • kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal),
   • hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar),
   • intrauterin enhet [IUD] eller intra-uterint hormonfrigjørende system [IUS]) WOCBP må avstå fra å donere egg før 3 måneder etter siste tracer administrering.

   WOCBP med en eksklusiv mannlig partner som har gjennomgått vasektomi kan velge å ikke bruke prevensjonsmidler.

   Kvinner i ikke-fertil alder er kvinner før menopause som har gjennomgått noen av følgende kirurgiske prosedyrer; hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi, eller som er postmenopausal definert som 12 måneders amenoré (i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med påvisning av follikkelstimulerende hormon [FSH] >25 IE/L bekreftende).

   Mannlige deltakere må være villige til å bruke kondom eller bli vasektomisert eller praktisere seksuell avholdenhet fra heteroseksuelle samleie (kun tillatt når dette er den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren) for å forhindre graviditet og narkotikaeksponering av en partner og avstå fra å donere sæd fra administrasjonen av sporstoff til 3 måneder etter administrering av sporstoff. Enhver kvinnelig partner til en ikke-vasektomisert mannlig deltaker som er i fertil alder, må bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % for å forhindre graviditet (se ovenfor) fra minst 2 uker før administrasjon av sporstoff til 4 uker etter administrasjon av sporstoff.

   Kohortspesifikke inkluderingskriterier:

   Kohort 1 (friske deltakere)

5. Medisinsk frisk deltaker uten unormal klinisk signifikant sykehistorie, fysiske funn, vitale tegn, EKG og laboratorieverdier på tidspunktet for screeningbesøket, som bedømt av etterforskeren.

   Kohort 2 (antatt MASH-pasienter) MASH-diagnose basert på ikke-invasive vurderinger. Deltakerne bør ha et høyt nivå av sykdomsaktivitet med hensyn til pro-peptid av type III kollagen (ProC3) som en markør for pågående fibrogenese.

6. Steatose i henhold til biopsi, radiologi eller kontrollert attenuasjonsparameter (CAP) (≥ 280 dB/M 8), vurderinger ≤ 24 uker før screeningbesøket.

7. Minst 1 kardiometabolske kriterier fra følgende liste:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asia] ELLER midjeomkrets (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) ELLER justert etnisitet, B. Fastende serumglukose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] ELLER 2-timers glukosenivåer etter belastning ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] ELLER HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) ELLER type 2 diabetes ELLER behandling for type 2 diabetes, C. Blodtrykk ≥ 130/85 mmHg ELLER spesifikk antihypertensiv medikamentbehandling, D. Plasma triglyserider ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] ELLER lipidsenkende behandling, E. Plasma high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) og ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dL] (F) ELLER lipidsenkende behandling.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohort 3 (verifiserte MASH-pasienter) MASH-diagnose basert på historisk leverbiopsi. Deltakerne bør ha et høyt nivå av sykdomsaktivitet med hensyn til ProC3 som en markør for pågående fibrogenese, for å tillate korrelasjon til PET-sporopptak.
9. Bevis for steatose i henhold til biopsi, radiologi eller CAP (≥ 280 dB/M) eller MR-PDFF, vurderinger ≤ 24 uker før screeningbesøket.

10. Minst 1 kardiometabolske kriterier fra følgende liste:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asia] ELLER WC > 94 cm (M) 80 cm (F) ELLER justert etnisitet, B. Fastende serumglukose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] ELLER 2-timers post -belastningsglukosenivåer ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] ELLER HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) ELLER type 2 diabetes ELLER behandling for type 2 diabetes, C. Blodtrykk ≥ 130/85 mmHg ELLER spesifikk antihypertensiv medikamentell behandling, D. Plasma triglyserider ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] lipidsenkende behandling, E. Plasma HDL-kolesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) og ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) ELLER lipidsenkende behandling.

11. Historisk leverbiopsi 24 uker til 4 uker før inkludering med histologisk påvist metabolsk dysfunksjon-assosiert steatotisk leversykdom (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohort 4 (fibrostenotiske CD-pasienter)
13. Fibrostenotisk CD som påvist ved vedvarende luminal innsnevring med eller uten obstruktive symptomer vurdert med MR, ≤ 24 uker før screeningbesøket ELLER fibrostenotisk CD ved positiv koloskopi opptil 24 uker før screeningbesøket.
14. Crohns sykdomsaktivitetsindeks (CDAI) < 150
15. Calprotectin < 250
16. C-reaktivt protein (CRP) < 20 Kohort 5 (PSC-pasienter)
17. Storkanal-PSC, inkludert intrahepatisk gallekanalinvolvering, ifølge MR/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kontraindikasjon for MR i henhold til en standard sjekkliste som brukes i klinisk praksis, inkludert klaustrofobi, metalliske implantater eller interne elektriske enheter (f.eks. cochleaimplantat, nervestimulator, gastrisk pacemaker, blærestimulator, hjertepacemaker, defibrillator, kunstige ventiler i hjertet, aneurismeklemmer eller spoler osv.), manglende evne til å holde seg i ryggleie i 90 minutter, og permanent sminke eller tatoveringer som etter etterforskerens mening kan sette deltakerens sikkerhet i fare eller forstyrre bildevurderingene.
2. Etter å ha jobbet som metallarbeider eller sveiser.
3. Historie om enhver klinisk signifikant sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette deltakeren i fare på grunn av deltakelse i forsøket eller påvirke resultatene eller deltakerens evne til å delta i forsøket.
4. Enhver klinisk signifikant sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter screeningbesøket.
5. Enhver malignitet i løpet av de siste 12 månedene før screeningbesøket, med unntak av vellykket behandlet basalcellekarsinom i huden eller in situ prostatakreft under aktiv overvåking, uten planlagte intervensjoner i løpet av forsøksdeltakelsen.
6. Eventuelle planlagte større operasjoner i løpet av prøvedeltakelsen.
7. Deltakere som er gravide, ammer eller har tenkt å bli gravide i løpet av forsøket.
8. Eventuelle positive resultater ved screeningbesøket for hepatitt B-overflateantigen i serum, hepatitt B- eller C-antistoffer og/eller humant immunsviktvirus (HIV).
9. Enhver kronisk aktiv infeksjon (f.eks. HIV, Hepatitt B eller C, tuberkulose, etc.).
10. Dårlig perifer venøs tilgang, som bedømt av etterforskeren.

11. Etter 10 minutters liggende hvile ved screeningbesøket, er eventuelle vitale tegnverdier utenfor følgende områder:

    • Systolisk blodtrykk: < 90 eller >165 mmHg, eller
    • Diastolisk blodtrykk < 50 eller >100 mmHg, eller
    • Puls < 40 eller > 90 bpm
12. Deltakeren har en endring i kroppsvekt ≥5 %, 3 måneder før screeningbesøket.
13. Deltakeren har en laboratorieavvik eller tilstand som etter etterforskerens mening kan påvirke deltakerens sikkerhet negativt eller svekke vurderingen av prøveresultatene.
14. Klinisk signifikant unormalt 12-avlednings EKG-registreringsresultat eller hjertesymptomer som bedømt av etterforskeren.
15. Deltakeren bruker eventuelle forbudte samtidige medisiner som beskrevet i protokollen, etter etterforskerens skjønn.
16. Gjeldende bruk av enhver hormonbehandling i doser som kan forårsake metabolsk interferens, vurdert av etterforskeren. Stabil hormonell erstatningsterapi er tillatt.
17. Deltaker nå, eller tidligere deltakelse i en annen klinisk studie innen 30 dager før screeningbesøket eller tidligere deltakelse i en annen PET-avbildningsforsøk innen de siste 12 månedene.
18. Positivt screeningsresultat for alkohol ved screeningbesøket (kun kohorter 1a og 1b).
19. Pågående eller tidligere alkoholmisbruk, eller langvarig overdreven inntak av alkohol, som bedømt av etterforskeren.
20. Tilstedeværelse eller historie med narkotikamisbruk, som bedømt av etterforskeren.
21. Historie om eller nåværende bruk av anabole steroider, som bedømt av etterforskeren.
22. Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon (eller tilsvarende blodtap) i løpet av de siste 3 månedene før screening.

23. Etterforskeren anser det som usannsynlig at deltakeren vil overholde prøveprosedyrer, restriksjoner og krav.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for alle deltakere (kohorter 2-5):

24. Deltakeren mottar behandling med vitamin E, tiazolidindioner eller glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister med mindre på en stabil dose i 3 måneder før screeningbesøket og forventes å opprettholde det samme doseringsregimet gjennom hele forsøksdeltakelsen.
25. Deltakere med HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5 %) ved screening uten tidligere diagnose T2D skal ikke delta i studien. Deltakere med en tidligere diagnose av T2D har tillatelse til å delta i studien hvis de er på et stabilt regime med antidiabetisk terapi i minst 3 måneder før screening. Deltakere som er på et stabilt regime med antidiabetisk behandling i minst 3 måneder før screening og har HbA1c på ≥ 63 mmol/mol (9 %) ved screening, bør ekskluderes.
26. Klinisk signifikant sykdom, bortsett fra T2D, som etter etterforskerens mening kan forstyrre tolkningen av forsøksresultatene og/eller sikkerheten til deltakeren, eller på annen måte uegnet for deltakelse i denne kliniske studien.

27. Deltakeren har en alvorlig immun-mediert inflammatorisk sykdom (IMID) (f.eks. revmatoid artritt, spondylartritt sykdomsspekter, bindevevslidelser, kutane betennelsestilstander som psoriasis, atopisk dermatitt, hidradenitis suppurativa, astma, multippel sklerose). Deltakere med inaktiv IMID eller aktiv IMID av mild til moderat alvorlighetsgrad har tillatelse til å delta i forsøket.

    Ytterligere eksklusjonskriterier for MASH- og PSC-deltakere (kohorter 2-3 og 5)

28. Leverstivhet > 25 kPa ved forbigående elastografi eller tegn på dekompensasjon. For kohorter 2 og 3, basert på FibroScan®-evalueringen på screeningbesøket, og for kohort 5 basert på rutinemessig elastografi utført ≤ 12 måneder.

29. For deltakere med biopsi-bekreftet fibrose stadium F2 eller F3, har deltakeren noe av følgende i løpet av screeningsperioden:

    • Aspartat aminotransferase (AST) nivåer > 5 x øvre normalgrense (ULN).
    • Alaninaminotransferase (ALT) nivåer > 5 x ULN.
    • Alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2 x ULN (kohort 2 og 3) og ALP ≥ 10 (kohort 5).
    • Serumkreatinin ≥1,5 x ULN eller har en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 45 ml/min/1,73m2 (den reviderte Lund-Malmö GFR-estimeringsligningen vil bli brukt).
    • Internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,3.
    • Total TBL ≥ULN (bortsett fra pasienter med en dokumentert anamnese med Gilberts syndrom hvis direkte bilirubin er innenfor det normale referanseområdet).
    • Direkte bilirubin ≥ 3 x ULN.
    • Blodplateantall < 60 x 109/L.
    • Tilstedeværelse eller historie med ascites, hepatisk encefalopati eller variceal blødning.
    • Tilstedeværelse eller historie med Child-Pugh > 6 (klasse B eller C), med mindre det skyldes terapeutisk antikoagulasjon.
    • Tilstedeværelse eller historie av modell for leversykdom (MELD)-score >12 (kun for kohorter 2-3).

    Merk: Det er etterforskerens beslutning, i samråd med sponsoren, å la deltakere delta i studien som har klinisk meningsfulle stigende tendenser i leverkjemi eller betydelig forhøyede leverkjemier som ennå ikke tilfredsstiller, men som kan tolkes som klinisk bekymrende (dvs. AST eller ALT > 4 x ULN) ved ethvert besøk i screeningsperioden.

30. Deltakeren har en endring i kroppsvekt ≥ 5 % etter kvalifiserende leverbiopsi. Ytterligere kriterier for deltakere i fibrostenotisk CD (kohort 4)
31. MR-funn samsvarer kun med betennelse, dvs. ødem, hyperemisk tarmvegg, begrenset diffusjon, mesenterisk lymfadenopati osv.