Um ensaio de microdose que investiga a ligação de [68Ga] Ga-DOTA-CYS-ATH001 em indivíduos saudáveis ​​e diferentes grupos de pacientes.

Critérios de inclusão:

1. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito para participação no estudo e capaz de cumprir todos os procedimentos e requisitos do estudo.
2. Participante do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos, inclusive, na consulta de triagem.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 19 e < 40,0 kg/m2 no momento da consulta de triagem.

4. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem praticar a abstinência de relações heterossexuais (permitidas apenas quando este for o estilo de vida preferido e habitual da participante) ou devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz com uma taxa de falha < 1% para prevenir a gravidez de pelo menos 2 semanas antes da administração do traçador por pelo menos 1 semana após o exame de imagem PET (ou por pelo menos 1 semana após o último exame de imagem PET para os participantes submetidos a teste/reteste de imagem PET). Além disso, qualquer parceiro masculino de uma participante do sexo feminino deve, a menos que tenha sido submetido a vasectomia, concordar em usar preservativo durante o mesmo período.

   Os seguintes são considerados métodos contraceptivos altamente eficazes:

   • contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica),
   • contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação (oral, injectável, implantável),
   • dispositivo intra-uterino [DIU] ou sistema de liberação de hormônio intra-uterino [SIU]) O WOCBP deve abster-se de doar óvulos até 3 meses após a última administração do traçador.

   WOCBP com parceiro masculino exclusivo que foi submetido à vasectomia pode optar por não usar anticoncepcionais.

   Mulheres sem potencial para engravidar são mulheres na pré-menopausa que foram submetidas a qualquer um dos seguintes procedimentos cirúrgicos; histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral, ou que estão na pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com detecção de hormônio folículo-estimulante [FSH] >25 UI/L é confirmatória).

   Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a usar preservativo ou ser vasectomizados ou praticar a abstinência sexual de relações heterossexuais (permitida apenas quando este for o estilo de vida preferido e habitual do participante) para prevenir a gravidez e a exposição a drogas de um parceiro e abster-se de doar esperma da administração do traçador até 3 meses após a administração do traçador. Qualquer parceira de um participante do sexo masculino não vasectomizado e com potencial para engravidar deve usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha de < 1% para prevenir a gravidez (ver acima) de pelo menos 2 semanas antes da administração do traçador até 4 semanas após a administração de rastreador.

   Critérios de inclusão específicos da coorte:

   Coorte 1 (participantes saudáveis)

5. Participante clinicamente saudável sem histórico médico anormal clinicamente significativo, achados físicos, sinais vitais, ECG e valores laboratoriais no momento da visita de triagem, conforme julgado pelo Investigador.

   Coorte 2 (supostos pacientes com MASH) Diagnóstico de MASH baseado em avaliações não invasivas. Os participantes devem ter um alto nível de atividade da doença em relação ao pró-peptídeo de colágeno tipo III (ProC3) como marcador de fibrogênese contínua.

6. Esteatose de acordo com biópsia, radiologia ou parâmetro de atenuação controlada (CAP) (≥ 280 dB/M 8), avaliações ≤ 24 semanas antes da consulta de triagem.

7. Pelo menos 1 critério cardiometabólico da lista a seguir:

   A. IMC ≥ 25 kg/m2 [23 Ásia] OU circunferência da cintura (CC) > 94 cm (M) 80 cm (F) OU etnia ajustada, B. Glicose sérica em jejum ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] OU Níveis de glicose pós-carga de 2 horas ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] OU HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) OU diabetes tipo 2 OU tratamento para diabetes tipo 2, C. Pressão arterial ≥ 130/85 mmHg OU tratamento medicamentoso anti-hipertensivo específico, D. Triglicerídeos plasmáticos ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] OU tratamento hipolipemiante, E. Lipoproteína plasmática de alta densidade (HDL)-colesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) e ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dL] (F) OU tratamento hipolipemiante.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL. Coorte 3 (pacientes com MASH verificados) Diagnóstico de MASH com base no histórico de biópsia hepática. Os participantes devem ter um alto nível de atividade da doença em relação ao ProC3 como marcador de fibrogênese contínua, para permitir a correlação com a captação do traçador PET.
9. Evidência de esteatose de acordo com biópsia, radiologia ou PAC (≥ 280 dB/M) ou ressonância magnética-PDFF, avaliações ≤ 24 semanas antes da consulta de triagem.

10. Pelo menos 1 critério cardiometabólico da lista a seguir:

    A. IMC ≥ 25 kg/m2 [23 Ásia] OU CC > 94 cm (M) 80 cm (F) OU ajustado por etnia, B. Glicose sérica em jejum ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] OU 2 horas após - níveis de glicose de carga ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] OU HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) OU diabetes tipo 2 OU tratamento para diabetes tipo 2, C. Pressão arterial ≥ 130/85 mmHg OU anti-hipertensivo específico tratamento medicamentoso, D. Triglicerídeos plasmáticos ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] tratamento hipolipemiante, E. Colesterol HDL plasmático ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) e ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) OU tratamento hipolipemiante.

11. Biópsia hepática histórica 24 semanas a 4 semanas antes da inclusão com doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica comprovada histologicamente (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL. Coorte 4 (pacientes com DC fibrostenótica)
13. DC fibrostenótica evidenciada por estreitamento luminal persistente com ou sem sintomas obstrutivos avaliados por ressonância magnética, ≤ 24 semanas antes da consulta de triagem OU DC fibrostenótica por colonoscopia positiva até 24 semanas antes da consulta de triagem.
14. Índice de atividade da doença de Crohn (CDAI) <150
15. Calprotectina <250
16. Proteína C reativa (PCR) < 20 Coorte 5 (pacientes com CEP)
17. CEP de ductos grandes, incluindo envolvimento do ducto biliar intra-hepático, de acordo com ressonância magnética/CPRM.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL

Critérios de exclusão:

1. Qualquer contraindicação para ressonância magnética de acordo com uma lista de verificação padrão usada na prática clínica, incluindo claustrofobia, implantes metálicos ou dispositivos elétricos internos (por exemplo, implante coclear, estimulador de nervo, marca-passo gástrico, estimulador de bexiga, marca-passo cardíaco, desfibrilador, válvulas cardíacas artificiais, clipes de aneurisma ou bobinas, etc.), incapacidade de permanecer em posição supina por 90 minutos e maquiagem permanente ou tatuagens que, na opinião do investigador, possam comprometer a segurança do participante ou interferir nas avaliações de imagem.
2. Ter trabalhado como metalúrgico ou soldador.
3. História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do Investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no ensaio ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do ensaio.
4. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a consulta de triagem.
5. Qualquer malignidade nos últimos 12 meses antes da visita de triagem, com exceção de carcinoma basocelular da pele tratado com sucesso ou câncer de próstata in situ sob vigilância ativa, sem intervenções programadas durante o período de participação no estudo.
6. Qualquer cirurgia de grande porte planejada durante a participação no estudo.
7. Participantes que estão grávidas, amamentando ou que pretendem engravidar durante o estudo.
8. Qualquer resultado positivo na visita de triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B, anticorpos da hepatite B ou C e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
9. Qualquer infecção crônica ativa (por exemplo, HIV, hepatite B ou C, tuberculose, etc.).
10. Acesso venoso periférico deficiente, conforme julgamento do investigador.

11. Após 10 minutos de repouso supino na consulta de triagem, quaisquer valores de sinais vitais fora dos seguintes intervalos:

    • Pressão arterial sistólica: <90 ou >165 mmHg, ou
    • Pressão arterial diastólica < 50 ou >100 mmHg, ou
    • Pulso < 40 ou > 90 bpm
12. O participante apresenta alteração no peso corporal ≥5%, 3 meses antes da consulta de triagem.
13. O participante apresenta qualquer anormalidade ou condição laboratorial que, na opinião do Investigador, possa afetar adversamente a segurança do participante ou prejudicar a avaliação dos resultados do ensaio.
14. Resultado de registro de ECG de 12 derivações clinicamente significativamente anormal ou sintomas cardíacos, conforme julgado pelo investigador.
15. O participante está usando quaisquer medicamentos concomitantes proibidos conforme descrito no protocolo, a critério do Investigador.
16. Uso atual de qualquer terapia hormonal em doses que podem causar interferência metabólica conforme julgado pelo Investigador. A terapia de reposição hormonal estável é permitida.
17. Participando atualmente ou participação anterior em outro ensaio clínico nos 30 dias anteriores à visita de triagem ou participação anterior em outro ensaio de imagem PET nos últimos 12 meses.
18. Resultado de triagem positivo para álcool na consulta de triagem (somente coortes 1a e 1b).
19. Abuso de álcool atual ou anterior, ou ingestão excessiva de álcool de longa data, conforme julgado pelo Investigador.
20. Presença ou histórico de abuso de drogas, conforme julgado pelo Investigador.
21. História ou uso atual de esteróides anabolizantes, conforme julgado pelo Investigador.
22. Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou doação de sangue (ou perda de sangue correspondente) durante os últimos 3 meses antes da triagem.

23. O investigador considera improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do ensaio.

    Critérios de exclusão adicionais para todos os participantes (coortes 2-5):

24. O participante está recebendo tratamento com vitamina E, tiazolidinedionas ou agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon, a menos que esteja em uma dose estável por 3 meses antes da visita de triagem e deverá manter o mesmo regime de dosagem durante a participação no estudo.
25. Participantes com HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) na triagem sem diagnóstico prévio de DM2 não devem participar do estudo. Os participantes com diagnóstico prévio de DM2 podem entrar no estudo se estiverem em um regime estável de terapia antidiabética por pelo menos 3 meses antes da triagem. Os participantes que estejam em regime estável de terapia antidiabética por pelo menos 3 meses antes da triagem e tenham HbA1c ≥ 63 mmol/mol (9%) na triagem devem ser excluídos.
26. Doença clinicamente significativa, exceto DM2, que na opinião do Investigador pode interferir na interpretação dos resultados do ensaio e/ou na segurança do participante, ou de qualquer outra forma inadequada para participação neste ensaio clínico.

27. O participante tem uma doença inflamatória imunomediada grave (IMID) (por exemplo, artrite reumatóide, espectro de doenças de espondilartrite, doenças do tecido conjuntivo, condições inflamatórias cutâneas, como psoríase, dermatite atópica, hidradenite supurativa, asma, esclerose múltipla). Participantes com IMID inativo ou IMID ativo de gravidade leve a moderada podem entrar no estudo.

    Critérios de exclusão adicionais para participantes MASH e PSC (coortes 2-3 e 5)

28. Rigidez hepática > 25 kPa por elastografia transitória ou qualquer sinal de descompensação. Para as coortes 2 e 3, com base na avaliação do FibroScan® na visita de triagem, e para a coorte 5 com base na elastografia de rotina realizada ≤ 12 meses.

29. Para participantes com fibrose em estágio F2 ou F3 confirmada por biópsia, o participante apresentará qualquer um dos seguintes sintomas durante o período de triagem:

    • Níveis de aspartato aminotransferase (AST) > 5 x o limite superior do normal (ULN).
    • Níveis de alanina aminotransferase (ALT)> 5 x LSN.
    • Fosfatase alcalina (ALP) ≥ 2 x LSN (coortes 2 e 3) e ALP ≥ 10 (coorte 5).
    • Creatinina sérica ≥1,5 x LSN ou tem uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 45 mL/min/1,73m2 (será utilizada a equação revisada de estimativa da TFG de Lund-Malmö).
    • Razão normalizada internacional (INR) >1,3.
    • TBL total ≥ULN (exceto para pacientes com história documentada de síndrome de Gilbert se a bilirrubina direta estiver dentro da faixa de referência normal).
    • Bilirrubina direta ≥ 3 x LSN.
    • Contagem de plaquetas < 60 x 109/L.
    • Presença ou história de ascite, encefalopatia hepática ou sangramento por varizes.
    • Presença ou história de Child-Pugh > 6 (Classe B ou C), a menos que seja devido a anticoagulação terapêutica.
    • Presença ou história de pontuação do modelo para doença hepática em estágio final (MELD) >12 (apenas para coortes 2-3).

    Nota: É decisão do Investigador, em consulta com o Patrocinador, permitir a entrada no estudo de participantes que tenham tendências crescentes clinicamente significativas nas químicas do fígado ou químicas hepáticas significativamente elevadas que ainda não satisfazem, mas podem ser interpretadas como clinicamente preocupantes (ou seja, AST ou ALT > 4 x LSN) em qualquer visita durante o período de triagem.

30. O participante apresenta alteração no peso corporal ≥ 5% após biópsia hepática qualificada. Critérios adicionais para participantes com DC fibrostenótica (coorte 4)
31. Achados de ressonância magnética consistentes apenas com inflamação, ou seja, edema, parede intestinal hiperêmica, difusão restrita, linfadenopatia mesentérica, etc.