Uno studio su microdosi che indaga il legame di [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 in soggetti sani e diversi gruppi di pazienti.

Criteri di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio e in grado di rispettare tutte le procedure e i requisiti dello studio.
2. Partecipante maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni compresi alla visita di screening.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 19 e < 40,0 kg/m2 al momento della visita di screening.

4. Le donne in età fertile (WOCBP) devono praticare l'astinenza dai rapporti eterosessuali (consentita solo quando questo è lo stile di vita preferito e abituale del partecipante) o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento < 1% per prevenire la gravidanza da almeno 2 settimane prima della somministrazione del tracciante per almeno 1 settimana dopo l'esame di imaging PET (o per almeno 1 settimana dopo l'ultimo esame di imaging PET per i partecipanti sottoposti a test/ritest di imaging PET). Inoltre, qualsiasi partner maschile di una partecipante femminile deve, a meno che non sia stata sottoposta a vasectomia, accettare di utilizzare il preservativo durante lo stesso periodo di tempo.

   I seguenti sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci:

   • contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinico) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica),
   • contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile),
   • dispositivo intrauterino [IUD] o sistema intrauterino di rilascio dell'ormone [IUS]) Le WOCBP devono astenersi dal donare ovuli fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del tracciante.

   Le donne wocbp con un partner esclusivamente maschile sottoposto a vasectomia possono scegliere di non utilizzare contraccettivi.

   Le donne in età non fertile sono donne in pre-menopausa che hanno subito una delle seguenti procedure chirurgiche; isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale, o che sono in post-menopausa definita come 12 mesi di amenorrea (nei casi dubbi un campione di sangue con rilevamento di ormone follicolo-stimolante [FSH] >25 UI/L è confermativo).

   I partecipanti di sesso maschile devono essere disposti a usare il preservativo o essere vasectomizzati o praticare l'astinenza sessuale dai rapporti eterosessuali (consentito solo quando questo è lo stile di vita preferito e abituale del partecipante) per prevenire la gravidanza e l'esposizione al farmaco di un partner e astenersi dal donare lo sperma dalla somministrazione del tracciante fino a 3 mesi dopo la somministrazione del tracciante. Qualsiasi partner femminile di un partecipante maschio non vasectomizzato e in età fertile deve utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per prevenire la gravidanza (vedere sopra) da almeno 2 settimane prima della somministrazione del tracciante fino a 4 settimane dopo la somministrazione del tracciante. tracciante.

   Criteri di inclusione specifici della coorte:

   Coorte 1 (partecipanti sani)

5. Partecipante sano dal punto di vista medico senza anamnesi clinicamente significativa, risultati fisici, segni vitali, ECG e valori di laboratorio anormali al momento della visita di screening, a giudizio dello sperimentatore.

   Coorte 2 (presunti pazienti MASH) Diagnosi MASH basata su valutazioni non invasive. I partecipanti devono avere un elevato livello di attività della malattia per quanto riguarda il pro-peptide del collagene di tipo III (ProC3) come marcatore della fibrogenesi in corso.

6. Steatosi secondo biopsia, radiologia o parametro di attenuazione controllata (CAP) (≥ 280 dB/M 8), valutazioni ≤ 24 settimane prima della visita di screening.

7. Almeno 1 criterio cardiometabolico dal seguente elenco:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asia] OPPURE circonferenza vita (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) OPPURE aggiustata per etnia, B. Glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] OPPURE Livelli di glucosio post-carico a 2 ore ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] OPPURE HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) O diabete di tipo 2 O trattamento per diabete di tipo 2, C. Pressione arteriosa ≥ 130/85 mmHg OPPURE trattamento farmacologico antipertensivo specifico, D. Trigliceridi plasmatici ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] OPPURE trattamento ipolipemizzante, E. Colesterolo plasmatico di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) e ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dL] (F) OPPURE trattamento ipolipemizzante.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL. Coorte 3 (pazienti MASH verificati) Diagnosi MASH basata sulla biopsia epatica storica. I partecipanti dovrebbero avere un elevato livello di attività della malattia per quanto riguarda ProC3 come marcatore di fibrogenesi in corso, per consentire la correlazione con l'assorbimento del tracciante PET.
9. Evidenza di steatosi secondo biopsia, radiologia o CAP (≥ 280 dB/M) o MRI-PDFF, valutazioni ≤ 24 settimane prima della visita di screening.

10. Almeno 1 criterio cardiometabolico dal seguente elenco:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Asia] O WC > 94 cm (M) 80 cm (F) O aggiustato per etnia, B. Glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] O 2 ore dopo -livelli di glucosio da carico ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] O HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) O diabete di tipo 2 O trattamento per il diabete di tipo 2, C. Pressione arteriosa ≥ 130/85 mmHg O antipertensivi specifici trattamento farmacologico, D. Trigliceridi plasmatici ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] trattamento ipolipemizzante, E. Colesterolo HDL plasmatico ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) e ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) OPPURE trattamento ipolipemizzante.

11. Biopsia epatica storica da 24 a 4 settimane prima dell'inclusione nella malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica (MASLD) istologicamente provata.
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL. Coorte 4 (pazienti con fibrosi cistica cronica)
13. CD fibrostenotico evidenziato da persistente restringimento del lume con o senza sintomi ostruttivi valutato con MRI, ≤ 24 settimane prima della visita di screening OPPURE CD fibrostenotico mediante colonscopia positiva fino a 24 settimane prima della visita di screening.
14. Indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) <150
15. Calprotectina < 250
16. Proteina C-reattiva (CRP) < 20 Coorte 5 (pazienti con PSC)
17. PSC dei grandi dotti, compreso il coinvolgimento del dotto biliare intraepatico, secondo MRI/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/mL

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica secondo una lista di controllo standard utilizzata nella pratica clinica, inclusa claustrofobia, impianti metallici o dispositivi elettrici interni (ad esempio, impianto cocleare, stimolatore nervoso, pacemaker gastrico, stimolatore vescicale, pacemaker cardiaco, defibrillatore, valvole artificiali nel cuore, clip per aneurisma o bobine, ecc.), incapacità di rimanere in posizione supina per 90 minuti e trucco permanente o tatuaggi che, a giudizio dell'investigatore, potrebbero mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante o interferire con le valutazioni dell'imaging.
2. Aver lavorato come metalmeccanico o saldatore.
3. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
4. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla visita di screening.
5. Qualsiasi tumore maligno negli ultimi 12 mesi prima della visita di screening, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle trattato con successo o del cancro della prostata in situ sotto sorveglianza attiva, senza interventi programmati durante il periodo di partecipazione allo studio.
6. Qualsiasi intervento chirurgico importante pianificato durante la durata della partecipazione allo studio.
7. Partecipanti che sono incinte, che stanno allattando o che intendono rimanere incinte nel corso dello studio.
8. Qualsiasi risultato positivo alla visita di screening per l'antigene di superficie dell'epatite B nel siero, gli anticorpi dell'epatite B o C e/o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
9. Qualsiasi infezione cronica attiva (ad esempio HIV, epatite B o C, tubercolosi, ecc.).
10. Scarso accesso venoso periferico, a giudizio dell'investigatore.

11. Dopo 10 minuti di riposo supino alla visita di screening, eventuali valori dei segni vitali non rientrano nei seguenti intervalli:

    • Pressione arteriosa sistolica: < 90 o > 165 mmHg, oppure
    • Pressione arteriosa diastolica < 50 o > 100 mmHg, oppure
    • Polso < 40 o > 90 bpm
12. Il partecipante ha un cambiamento nel peso corporeo ≥ 5%, 3 mesi prima della visita di screening.
13. Il partecipante presenta anomalie o condizioni di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire negativamente sulla sicurezza del partecipante o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
14. Risultato della registrazione dell'ECG a 12 derivazioni clinicamente significativamente anomalo o sintomi cardiaci a giudizio dello sperimentatore.
15. Il partecipante sta utilizzando eventuali farmaci concomitanti proibiti come descritto nel protocollo, a discrezione dello sperimentatore.
16. Uso attuale di qualsiasi terapia ormonale a dosi che possono causare interferenze metaboliche a giudizio dello sperimentatore. È consentita la terapia ormonale sostitutiva stabile.
17. Partecipazione attuale o precedente partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima della visita di screening o precedente partecipazione a un altro studio di imaging PET negli ultimi 12 mesi.
18. Risultato di screening positivo per l'alcol alla visita di screening (solo coorti 1a e 1b).
19. Abuso di alcol in corso o precedente o assunzione eccessiva di alcol da molto tempo, a giudizio dell'investigatore.
20. Presenza o storia di abuso di droghe, a giudizio dell'investigatore.
21. Storia o uso attuale di steroidi anabolizzanti, a giudizio dello sperimentatore.
22. Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o donazione di sangue (o corrispondente perdita di sangue) negli ultimi 3 mesi prima dello screening.

23. L'investigatore ritiene improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

    Criteri di esclusione aggiuntivi per tutti i partecipanti (coorti 2-5):

24. Il partecipante sta ricevendo un trattamento con vitamina E, tiazolidinedioni o agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone, a meno che non abbia una dose stabile per 3 mesi prima della visita di screening e si prevede che mantenga lo stesso regime di dosaggio durante tutta la partecipazione allo studio.
25. I partecipanti con HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) allo screening senza una precedente diagnosi di T2D non devono prendere parte allo studio. I partecipanti con una precedente diagnosi di T2D possono entrare nello studio se seguono un regime stabile di terapia antidiabetica per almeno 3 mesi prima dello screening. Dovrebbero essere esclusi i partecipanti che seguono un regime stabile di terapia antidiabetica per almeno 3 mesi prima dello screening e che hanno un HbA1c ≥ 63 mmol/mol (9%) allo screening.
26. Malattia clinicamente significativa, ad eccezione del T2D, che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o con la sicurezza del partecipante, o in qualsiasi altro modo non idonea alla partecipazione a questo studio clinico.

27. Il partecipante ha una grave malattia infiammatoria immunomediata (IMID) (ad esempio, artrite reumatoide, spettro di malattie della spondiloartrite, disturbi del tessuto connettivo, condizioni infiammatorie cutanee come psoriasi, dermatite atopica, idrosadenite suppurativa, asma, sclerosi multipla). I partecipanti con IMID inattivo o IMID attivo di gravità da lieve a moderata possono partecipare allo studio.

    Criteri di esclusione aggiuntivi per i partecipanti MASH e PSC (coorti 2-3 e 5)

28. Rigidità epatica > 25 kPa mediante elastografia transitoria o qualsiasi segno di scompenso. Per le coorti 2 e 3, sulla base della valutazione FibroScan® durante la visita di screening, e per la coorte 5 sulla base dell'elastografia di routine eseguita ≤ 12 mesi.

29. Per i partecipanti con fibrosi confermata dalla biopsia allo stadio F2 o F3, il partecipante presenta una delle seguenti condizioni durante il periodo di screening:

    • Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) > 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
    • Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) > 5 volte ULN.
    • Fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2 x ULN (coorti 2 e 3) e ALP ≥ 10 (coorte 5).
    • Creatinina sierica ≥ 1,5 x ULN o con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 mL/min/1,73 m2 (verrà utilizzata l’equazione di stima del GFR di Lund-Malmö rivista).
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) >1,3.
    • TBL totale ≥ULN (ad eccezione dei pazienti con un'anamnesi documentata di sindrome di Gilbert se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo di riferimento normale).
    • Bilirubina diretta ≥ 3 volte ULN.
    • Conta piastrinica < 60 x 109/L.
    • Presenza o storia di ascite, encefalopatia epatica o sanguinamento da varici.
    • Presenza o storia di Child-Pugh > 6 (Classe B o C), a meno che non sia dovuta ad anticoagulazione terapeutica.
    • Presenza o storia di un punteggio MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >12 (solo per le coorti 2-3).

    Nota: è decisione dello sperimentatore, in consultazione con lo Sponsor, consentire l'ingresso nello studio ai partecipanti che presentano tendenze all'aumento clinicamente significative nei parametri chimici del fegato o parametri chimici del fegato significativamente elevati che non sono ancora soddisfacenti ma potrebbero essere interpretati come clinicamente preoccupanti (ad esempio, AST o ALT > 4 x ULN) a qualsiasi visita durante il periodo di screening.

30. Il partecipante ha una variazione del peso corporeo ≥ 5% dopo la biopsia epatica qualificata. Criteri aggiuntivi per i partecipanti a CD fibrostenotico (coorte 4)
31. Reperti MRI coerenti solo con infiammazione, cioè edema, parete intestinale iperemica, diffusione limitata, linfoadenopatia mesenterica ecc.