Mikroannoskoe, jossa tutkitaan [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001:n sitoutumista terveissä koehenkilöissä ja eri potilasryhmissä.

Sisällön kriteerit:

1. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle ja pystyy noudattamaan kaikkia koemenettelyjä ja vaatimuksia.
2. Mies- tai naispuolinen osallistuja seulontakäynnillä 18-75 vuotta mukaan lukien.
3. Painoindeksi (BMI) ≥ 19 ja < 40,0 kg/m2 seulontakäynnin aikana.

4. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on harjoitettava pidättymistä heteroseksuaalisesta yhdynnästä (sallittu vain, jos tämä on osallistujan suosituin ja tavanomainen elämäntapa) tai heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % raskauden estämiseksi. vähintään 2 viikkoa ennen merkkiaineen antamista vähintään 1 viikon ajan PET-kuvantamisen jälkeen (tai vähintään 1 heikon ajan viimeisen PET-kuvantamisen jälkeen niille osallistujille, joille tehdään testi/uudelleentestaus PET-kuvauksesta). Lisäksi jokaisen naispuolisen osallistujan mieskumppanin on, ellei hänelle ole tehty vasektomiaa, suostua käyttämään kondomia samana ajanjaksona.

   Seuraavia pidetään erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä:

   • yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen),
   • pelkkää progestiinia sisältävää hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava, implantoitava),
   • kohdunsisäinen laite [IUD] tai kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä [IUS]) WOCBP:n on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja 3 kuukauden ajan viimeisen merkkiaineen annon jälkeen.

   WOCBP yksinomaisen miespuolisen kumppanin kanssa, jolle on tehty vasektomia, voi päättää olla käyttämättä ehkäisyä.

   Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi, ovat premenopausaalisia naisia, joille on tehty jokin seuraavista kirurgisista toimenpiteistä; kohdunpoisto, bilateraalinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto tai jotka ovat postmenopausaalisia, jotka määritellään 12 kuukauden amenorreaksi (epäilyttävissä tapauksissa verinäyte, jossa on havaittu follikkelia stimuloivaa hormonia [FSH] > 25 IU/L, on varmistus).

   Miespuolisten osallistujien on oltava valmiita käyttämään kondomia tai vasektomia tai harjoittamaan seksuaalista pidättymistä heteroseksuaalisesta yhdynnästä (sallittu vain, jos tämä on osallistujan suosima ja tavanomainen elämäntapa) estääkseen kumppanin raskauden ja lääkkeiden altistumisen ja pidättäytyä luovuttamasta siittiöitä hoidon aikana. 3 kuukautta merkkiaineen antamisesta. Jokaisen sellaisen miespuolisen kumppanin, jolla ei ole vasektomia ja joka on hedelmällisessä iässä, on käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisaste on < 1 % raskauden estämiseksi (katso edellä) vähintään 2 viikkoa ennen merkkiaineen antamista 4 viikkoon sen jälkeen jäljitin.

   Kohorttikohtaiset sisällyttämiskriteerit:

   Kohortti 1 (terveet osallistujat)

5. Lääketieteellisesti terve osallistuja, jolla ei ole poikkeavaa kliinisesti merkittävää sairaushistoriaa, fyysisiä löydöksiä, elintoimintoja, EKG:tä ja laboratorioarvoja seulontakäynnin aikana tutkijan arvioiden mukaan.

   Kohortti 2 (oletetut MASH-potilaat) MASH-diagnoosi perustuu ei-invasiivisiin arviointeihin. Osallistujilla tulisi olla korkea sairausaktiivisuus tyypin III kollageenin propeptidin (ProC3) suhteen jatkuvan fibrogeneesin merkkiaineena.

6. Steatoosi biopsian, radiologian tai kontrolloidun vaimennusparametrin (CAP) mukaan (≥ 280 dB/M 8), arvioinnit ≤ 24 viikkoa ennen seulontakäyntiä.

7. Vähintään 1 kardiometabolinen kriteeri seuraavasta luettelosta:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Aasia] TAI vyötärön ympärysmitta (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) TAI etnisyys mukautettu, B. Seerumin paastoglukoosi ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dl] TAI 2 tunnin kuormituksen jälkeinen glukoositaso ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dl] TAI HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) TAI tyypin 2 diabetes TAI tyypin 2 diabeteksen hoito, C. Verenpaine ≥ 130/85 mmHg TAI spesifinen verenpainetta alentava lääkehoito, D. Plasman triglyseridit ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] TAI lipidejä alentava hoito, E. Plasman korkeatiheyksinen lipoproteiini (HDL)-kolesteroli ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) ja ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dl] (F) TAI lipidejä alentava hoito.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohortti 3 (varmennetut MASH-potilaat) MASH-diagnoosi perustuu historialliseen maksabiopsiaan. Osallistujilla tulisi olla korkea sairausaktiivisuus ProC3:n suhteen jatkuvan fibrogeneesin merkkiaineena, jotta voidaan korreloida PET-merkkiaineen ottoa.
9. Todisteet steatoosista biopsian, radiologian tai CAP:n (≥ 280 dB/M) tai MRI-PDFF:n mukaan, arvioinnit ≤ 24 viikkoa ennen seulontakäyntiä.

10. Vähintään 1 kardiometabolinen kriteeri seuraavasta luettelosta:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Aasia] TAI WC > 94 cm (M) 80 cm (F) TAI etnisyys mukautettu, B. Seerumin paastoglukoosi ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dl] TAI 2 tunnin kuluttua -kuormitusglukoositasot ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dl] TAI HbA1c ≥ 5,7 % [39 mmol/L) TAI tyypin 2 diabetes TAI tyypin 2 diabeteksen hoito, C. Verenpaine ≥ 130/85 mmHg TAI spesifinen verenpainelääke lääkehoito, D. Plasman triglyseridit ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dl] lipidejä alentava hoito, E. Plasman HDL-kolesteroli ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) ja ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dl] (F) TAI lipidejä alentava hoito.

11. Historiallinen maksabiopsia 24 viikkoa - 4 viikkoa ennen sisällyttämistä histologisesti todistettuun metaboliseen toimintahäiriöön liittyvään steatoottiseen maksasairauteen (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Kohortti 4 (fibrostenoottiset CD-potilaat)
13. Fibrostenoottinen CD, josta on osoituksena jatkuva luminaalisen ahtauma magneettikuvauksella arvioitujen obstruktiivisten oireiden kanssa tai ilman niitä, ≤ 24 viikkoa ennen seulontakäyntiä TAI fibrostenoottinen CD positiivisella kolonoskopialla enintään 24 viikkoa ennen seulontakäyntiä.
14. Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (CDAI) < 150
15. Kalprotektiini < 250
16. C-reaktiivinen proteiini (CRP) < 20 kohortti 5 (PSC-potilaat)
17. Laaja tiehye PSC, mukaan lukien intrahepaattinen sappitiehye, MRI/MRCP:n mukaan.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Poissulkemiskriteerit:

1. Kaikki kliinisessä käytännössä käytetyn vakiotarkistuslistan mukaiset magneettikuvauksen vasta-aiheet, mukaan lukien klaustrofobia, metalliset implantit tai sisäiset sähkölaitteet (esim. sisäkorvaistute, hermostimulaattori, mahalaukustahdistin, virtsarakon stimulaattori, sydämentahdistin, defibrillaattori, sydämen tekoläppärit, aneurysmaklipsit tai kelat jne.), kyvyttömyys pysyä makuuasennossa 90 minuuttia ja pysyvä meikki tai tatuoinnit, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat vaarantaa osallistujan turvallisuuden tai häiritä kuvantamista.
2. Työskennellyt metallityöntekijänä tai hitsaajana.
3. Aiempi kliinisesti merkittävä sairaus tai häiriö, joka voi tutkijan mielestä joko vaarantaa osallistujan tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai osallistujan kykyyn osallistua tutkimukseen.
4. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä seulontakäynnistä.
5. Kaikki pahanlaatuiset kasvaimet viimeisten 12 kuukauden aikana ennen seulontakäyntiä, lukuun ottamatta onnistuneesti hoidettua ihon tyvisolusyöpää tai in situ eturauhassyöpää aktiivisessa seurannassa ilman, että tutkimukseen osallistumisen aikana on suunniteltu interventioita.
6. Mikä tahansa suunniteltu suuri leikkaus tutkimukseen osallistumisen aikana.
7. Osallistujat, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi kokeen aikana.
8. Mikä tahansa positiivinen tulos seulontakäynnillä seerumin hepatiitti B -pinta-antigeenin, hepatiitti B- tai C-vasta-aineiden ja/tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) varalta.
9. Mikä tahansa krooninen aktiivinen infektio (esim. HIV, B- tai C-hepatiitti, tuberkuloosi jne.).
10. Huono perifeerinen laskimopääsy tutkijan arvioiden mukaan.

11. Seulontakäynnillä 10 minuutin makuulla levon jälkeen kaikki elintoimintojen arvot ovat seuraavien vaihteluvälien ulkopuolella:

    • Systolinen verenpaine: < 90 tai > 165 mmHg tai
    • Diastolinen verenpaine < 50 tai > 100 mmHg tai
    • Pulssi < 40 tai > 90 bpm
12. Osallistujan painonmuutos ≥5%, 3 kuukautta ennen seulontakäyntiä.
13. Osallistujalla on jokin laboratoriopoikkeama tai tila, joka voi tutkijan näkemyksen mukaan vaikuttaa haitallisesti osallistujan turvallisuuteen tai heikentää koetulosten arviointia.
14. Kliinisesti merkitsevästi epänormaali 12-kytkentäisen EKG:n tallennustulos tai tutkijan arvioiman sydänoireet.
15. Osallistuja käyttää kaikkia kiellettyjä samanaikaisia ​​lääkkeitä pöytäkirjassa kuvatulla tavalla, tutkijan harkinnan mukaan.
16. Minkä tahansa hormonihoidon nykyinen käyttö annoksilla, jotka voivat aiheuttaa aineenvaihdunnan häiriöitä tutkijan arvioiden mukaan. Stabiili hormonikorvaushoito on sallittu.
17. Osallistuminen tällä hetkellä tai aiempi osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 30 päivää ennen seulontakäyntiä tai aiempi osallistuminen toiseen PET-kuvaustutkimukseen viimeisten 12 kuukauden aikana.
18. Positiivinen alkoholiseulontatulos seulontakäynnillä (vain kohortit 1a ja 1b).
19. Jatkuva tai aiempi alkoholin väärinkäyttö tai pitkäaikainen liiallinen alkoholin nauttiminen tutkijan arvioiden mukaan.
20. Huumeiden väärinkäytön olemassaolo tai historia tutkijan arvioiden mukaan.
21. Anabolisten steroidien historia tai nykyinen käyttö tutkijan arvioiden mukaan.
22. Plasman luovutus 1 kuukauden sisällä seulonnasta tai verenluovutus (tai vastaava verenhukka) seulontaa edeltäneiden 3 kuukauden aikana.

23. Tutkija katsoo, että osallistuja ei todennäköisesti noudata koemenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

    Ylimääräiset poissulkemiskriteerit kaikille osallistujille (kohortit 2–5):

24. Osallistuja saa hoitoa E-vitamiinilla, tiatsolidiinidioneilla tai glukagonin kaltaisilla peptidi-1-reseptorin agonisteilla, paitsi jos hänellä on vakaa annos 3 kuukauden ajan ennen seulontakäyntiä, ja hänen odotetaan säilyttävän saman annostusohjelman koko tutkimukseen osallistumisen ajan.
25. Osallistujat, joiden HbA1c on ≥ 48 mmol/mol (6,5 %) seulonnassa ilman aiempaa T2D-diagnoosia, eivät saa osallistua tutkimukseen. Osallistujat, joilla on aiempi T2D-diagnoosi, voivat osallistua tutkimukseen, jos he ovat saaneet vakaata diabeteslääkitystä vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa. Osallistujat, jotka ovat saaneet stabiilia diabeteslääkitystä vähintään 3 kuukauden ajan ennen seulontaa ja joiden HbA1c on ≥ 63 mmol/mol (9 %) seulonnan aikana, tulee sulkea pois.
26. Kliinisesti merkittävä sairaus, lukuun ottamatta T2D:tä, joka tutkijan näkemyksen mukaan saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja/tai osallistujan turvallisuutta tai muuten sopimaton tähän kliiniseen tutkimukseen osallistumiseen.

27. Osallistujalla on vakava immuunivälitteinen tulehdussairaus (IMID) (esim. nivelreuma, spondylartriitti, sidekudossairaudet, ihon tulehdukselliset sairaudet, kuten psoriaasi, atooppinen ihotulehdus, hidradenitis suppurativa, astma, multippeliskleroosi). Osallistujat, joilla on inaktiivinen IMID tai aktiivinen IMID, joiden vaikeusaste on lievä tai kohtalainen, voivat osallistua tutkimukseen.

    Muut poissulkemiskriteerit MASH- ja PSC-osallistujille (kohortit 2–3 ja 5)

28. Maksan jäykkyys > 25 kPa ohimenevällä elastografialla tai mikä tahansa oire dekompensaatiosta. Kohorttien 2 ja 3 osalta seulontakäynnin FibroScan®-arvioinnin perusteella ja kohortin 5 osalta rutiinielastografian perusteella, joka suoritettiin ≤ 12 kuukautta.

29. Osallistujilla, joilla on biopsialla vahvistettu fibroosivaihe F2 tai F3, osallistujalla on jokin seuraavista seulontajakson aikana:

    • Aspartaattiaminotransferaasin (AST) tasot > 5 x normaalin yläraja (ULN).
    • Alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasot > 5 x ULN.
    • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≥ 2 x ULN (kohortti 2 ja 3) ja ALP ≥ 10 (kohortti 5).
    • Seerumin kreatiniini ≥1,5 x ULN tai sen arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 (käytetään tarkistettua Lund-Malmö GFR-estimointiyhtälöä).
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) >1,3.
    • Kokonais-TBL ≥ ULN (paitsi potilaat, joilla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, jos suora bilirubiini on normaalin vertailualueen sisällä).
    • Suora bilirubiini ≥ 3 x ULN.
    • Verihiutalemäärä < 60 x 109/l.
    • Askites, hepaattinen enkefalopatia tai suonitulehdusten esiintyminen tai anamneesissa.
    • Child-Pugh > 6 (luokka B tai C), ellei se johdu terapeuttisesta antikoagulaatiosta.
    • Loppuvaiheen maksasairauden (MELD) -mallin olemassaolo tai historia, pisteet >12 (vain kohorteilla 2–3).

    Huomautus: Tutkijan päätös on sponsorin kanssa kuultuaan sallia osallistujien osallistua tutkimukseen, joilla on kliinisesti merkittäviä nousutaipumusta maksakemiassa tai merkittävästi kohonneita maksakemian tasoja, jotka eivät vielä täytä, mutta jotka voidaan tulkita kliinisesti koskeviksi (ts. AST tai ALT > 4 x ULN) millä tahansa käynnillä seulontajakson aikana.

30. Osallistujan ruumiinpaino on muuttunut ≥ 5 % pätevän maksabiopsian jälkeen. Lisäkriteerit fibrostenoottisen CD:n osallistujille (kohortti 4)
31. MRI-löydökset vastaavat vain tulehdusta, eli turvotusta, hyperemiaa suolen seinämää, rajoittunutta diffuusiota, suoliliepeen lymfadenopatiaa jne.