Un ensayo de microdosis que investiga la unión de [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 en sujetos sanos y diferentes grupos de pacientes.

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo y capaz de cumplir con todos los procedimientos y requisitos del ensayo.
2. Participante hombre o mujer de 18 a 75 años, inclusive, en la visita de selección.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 19 y < 40,0 kg/m2 en el momento de la visita de selección.

4. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben practicar la abstinencia de relaciones heterosexuales (solo permitidas cuando este sea el estilo de vida preferido y habitual del participante) o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz con una tasa de fracaso de <1 % para prevenir el embarazo. desde al menos 2 semanas antes de la administración del trazador durante al menos 1 semana después del examen de imágenes por PET (o durante al menos 1 débil después del último examen de imágenes por PET para aquellos participantes que se someten a una prueba/nueva prueba de imágenes por PET). Además, cualquier pareja masculina de una participante femenina debe, a menos que se haya sometido a una vasectomía, aceptar usar condón durante el mismo período de tiempo.

   Los siguientes se consideran métodos anticonceptivos altamente eficaces:

   • anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógenos y progestágenos) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica),
   • anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable),
   • dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino de liberación de hormonas [SIU]) WOCBP debe abstenerse de donar óvulos hasta 3 meses después de la última administración del marcador.

   Las WOCBP con una pareja masculina exclusiva que se haya sometido a una vasectomía pueden optar por no utilizar anticonceptivos.

   Las mujeres en edad fértil son mujeres premenopáusicas que se han sometido a cualquiera de los siguientes procedimientos quirúrgicos; histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral, o que son posmenopáusicas definidas como 12 meses de amenorrea (en casos cuestionables, una muestra de sangre con detección de hormona folículo estimulante [FSH] >25 UI/L es confirmatoria).

   Los participantes masculinos deben estar dispuestos a usar condón o ser vasectomizados o practicar la abstinencia sexual de las relaciones heterosexuales (solo permitidas cuando este es el estilo de vida preferido y habitual del participante) para prevenir el embarazo y la exposición a drogas de una pareja y abstenerse de donar esperma de la administración. del trazador hasta 3 meses después de la administración del trazador. Cualquier pareja femenina de un participante masculino no vasectomizado que esté en edad fértil debe usar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% para prevenir el embarazo (ver arriba) desde al menos 2 semanas antes de la administración del marcador hasta 4 semanas después de la administración de trazador.

   Criterios de inclusión específicos de la cohorte:

   Cohorte 1 (participantes sanos)

5. Participante médicamente sano sin antecedentes médicos, hallazgos físicos, signos vitales, ECG y valores de laboratorio anormales clínicamente significativos en el momento de la visita de selección, a juicio del investigador.

   Cohorte 2 (presuntos pacientes de MASH) Diagnóstico de MASH basado en evaluaciones no invasivas. Los participantes deben tener un alto nivel de actividad de la enfermedad con respecto al propéptido del colágeno tipo III (ProC3) como marcador de fibrogénesis en curso.

6. Esteatosis según biopsia, radiología o parámetro de atenuación controlada (CAP) (≥ 280 dB/M 8), evaluaciones ≤ 24 semanas previas a la visita de selección.

7. Al menos 1 criterio cardiometabólico de la siguiente lista:

   A. IMC ≥ 25 kg/m2 [23 Asia] O circunferencia de la cintura (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) O ajuste étnico, B. Glucosa sérica en ayunas ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] O Niveles de glucosa poscarga 2 horas ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] O HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) O diabetes tipo 2 O tratamiento para diabetes tipo 2, C. Presión arterial ≥ 130/85 mmHg O tratamiento con fármacos antihipertensivos específicos, D. Triglicéridos plasmáticos ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] O tratamiento hipolipemiante, E. Colesterol plasmático de lipoproteínas de alta densidad (HDL) ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) y ≤ 1,3 mmol/L [50 mg/dL] (F) O tratamiento hipolipemiante.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Cohorte 3 (pacientes MASH verificados) Diagnóstico de MASH basado en biopsia hepática histórica. Los participantes deben tener un alto nivel de actividad de la enfermedad con respecto a ProC3 como marcador de fibrogénesis en curso, para permitir la correlación con la captación del marcador PET.
9. Evidencia de esteatosis según biopsia, radiología o CAP (≥ 280 dB/M) o MRI-PDFF, evaluaciones ≤ 24 semanas antes de la visita de selección.

10. Al menos 1 criterio cardiometabólico de la siguiente lista:

    A. IMC ≥ 25 kg/m2 [23 Asia] O CC > 94 cm (M) 80 cm (F) O ajustado por etnia, B. Glucosa sérica en ayunas ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] O 2 horas después -niveles de glucosa de carga ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] O HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) O diabetes tipo 2 O tratamiento para diabetes tipo 2, C. Presión arterial ≥ 130/85 mmHg O antihipertensivos específicos tratamiento farmacológico, D. Triglicéridos plasmáticos ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] tratamiento hipolipemiante, E. Colesterol HDL plasmático ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) y ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dL] (F) O tratamiento hipolipemiante.

11. Biopsia hepática histórica de 24 semanas a 4 semanas antes de la inclusión con enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD) histológicamente probada.
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Cohorte 4 (pacientes con EC fibroestenótica)
13. EC fibroestenótica evidenciada por estrechamiento luminal persistente con o sin síntomas obstructivos evaluados con resonancia magnética, ≤ 24 semanas antes de la visita de selección O EC fibroestenótica mediante colonoscopia positiva hasta 24 semanas antes de la visita de selección.
14. Índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) < 150
15. Calprotectina < 250
16. Proteína C reactiva (PCR) <20 Cohorte 5 (pacientes con CEP)
17. CEP de conductos grandes, incluida la afectación de los conductos biliares intrahepáticos, según resonancia magnética/CPRM.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Criterios de exclusión:

1. Cualquier contraindicación para la resonancia magnética de acuerdo con una lista de verificación estándar utilizada en la práctica clínica, incluida la claustrofobia, implantes metálicos o dispositivos eléctricos internos (p. ej., implante coclear, estimulador nervioso, marcapasos gástrico, estimulador de vejiga, marcapasos cardíaco, desfibrilador, válvulas artificiales en el corazón, clips para aneurismas). o bobinas, etc.), incapacidad para permanecer en posición supina durante 90 minutos y maquillaje o tatuajes permanentes que, en opinión del investigador, podrían poner en peligro la seguridad del participante o interferir con las evaluaciones de imágenes.
2. Haber trabajado como metalúrgico o soldador.
3. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda poner al participante en riesgo debido a su participación en el ensayo o influir en los resultados o la capacidad del participante para participar en el ensayo.
4. Cualquier enfermedad, procedimiento médico/quirúrgico o trauma clínicamente significativo dentro de las 4 semanas posteriores a la visita de selección.
5. Cualquier neoplasia maligna dentro de los últimos 12 meses antes de la visita de selección, con la excepción del carcinoma de células basales de piel tratado con éxito o el cáncer de próstata in situ bajo vigilancia activa, sin intervenciones programadas durante el período de participación en el ensayo.
6. Cualquier cirugía mayor planificada durante la duración de la participación en el ensayo.
7. Participantes que estén embarazadas, que actualmente estén amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el transcurso del ensayo.
8. Cualquier resultado positivo en la visita de selección para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, los anticuerpos contra la hepatitis B o C y/o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
9. Cualquier infección crónica activa (por ejemplo, VIH, hepatitis B o C, tuberculosis, etc.).
10. Mal acceso venoso periférico, a juicio del investigador.

11. Después de 10 minutos de reposo en decúbito supino en la visita de selección, cualquier valor de signos vitales está fuera de los siguientes rangos:

    • Presión arterial sistólica: < 90 o > 165 mmHg, o
    • Presión arterial diastólica <50 o >100 mmHg, o
    • Pulso < 40 o > 90 lpm
12. El participante tiene un cambio en el peso corporal ≥5%, 3 meses antes de la visita de selección.
13. El participante tiene alguna anomalía o condición de laboratorio que, en opinión del Investigador, podría afectar negativamente la seguridad del participante o perjudicar la evaluación de los resultados del ensayo.
14. Resultado del registro de ECG de 12 derivaciones clínicamente significativamente anormal o síntomas cardíacos a juicio del investigador.
15. El participante está utilizando cualquier medicamento concomitante prohibido como se describe en el protocolo, a discreción del investigador.
16. Uso actual de cualquier terapia hormonal en dosis que puedan causar interferencia metabólica a juicio del investigador. Se permite la terapia de reemplazo hormonal estable.
17. Participando actualmente, o participación previa en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la visita de selección o participación previa en otro ensayo de imágenes PET dentro de los últimos 12 meses.
18. Resultado positivo de la prueba de alcohol en la visita de selección (solo cohortes 1a y 1b).
19. Abuso de alcohol actual o previo, o ingesta excesiva de alcohol durante mucho tiempo, a juicio del investigador.
20. Presencia o historial de abuso de drogas, a juicio del investigador.
21. Historial o uso actual de esteroides anabólicos, a juicio del investigador.
22. Donación de plasma dentro del mes posterior al cribado o donación de sangre (o pérdida de sangre correspondiente) durante los últimos 3 meses previos al cribado.

23. El investigador considera que es poco probable que el participante cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del ensayo.

    Criterios de exclusión adicionales para todos los participantes (cohortes 2-5):

24. El participante está recibiendo tratamiento con vitamina E, tiazolidinedionas o agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón a menos que esté en una dosis estable durante 3 meses antes de la visita de selección y se prevé que mantendrá el mismo régimen de dosificación durante toda la participación en el ensayo.
25. Los participantes con HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) en el momento del cribado sin un diagnóstico previo de diabetes tipo 2 no deben participar en el estudio. Los participantes con un diagnóstico previo de diabetes tipo 2 pueden ingresar al estudio si reciben un régimen estable de terapia antidiabética durante al menos 3 meses antes de la evaluación. Se deben excluir los participantes que estén en un régimen estable de terapia antidiabética durante al menos 3 meses antes de la selección y tengan una HbA1c ≥ 63 mmol/mol (9%) en la selección.
26. Enfermedad clínicamente significativa, aparte de la diabetes Tipo 2, que en opinión del Investigador pueda interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y/o la seguridad del participante, o de cualquier otra forma inadecuada para la participación en este ensayo clínico.

27. El participante tiene una enfermedad inflamatoria inmunomediada (IMID) grave (p. ej., artritis reumatoide, espectro de enfermedades de espondiloartritis, trastornos del tejido conectivo, afecciones inflamatorias cutáneas como psoriasis, dermatitis atópica, hidradenitis supurativa, asma, esclerosis múltiple). Los participantes con IMID inactiva o IMID activa de gravedad leve a moderada pueden participar en el ensayo.

    Criterios de exclusión adicionales para participantes de MASH y PSC (cohortes 2-3 y 5)

28. Rigidez hepática > 25 kPa mediante elastografía transitoria o cualquier signo de descompensación. Para las cohortes 2 y 3, según la evaluación FibroScan® en la visita de selección, y para la cohorte 5 según la elastografía de rutina realizada ≤ 12 meses.

29. Para los participantes con fibrosis en etapa F2 o F3 confirmada por biopsia, el participante tiene cualquiera de los siguientes durante el período de selección:

    • Niveles de aspartato aminotransferasa (AST)> 5 x el límite superior normal (LSN).
    • Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) > 5 x LSN.
    • Fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 2 x LSN (cohortes 2 y 3) y ALP ≥ 10 (cohorte 5).
    • Creatinina sérica ≥1,5 x LSN o tiene una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) <45 ml/min/1,73 m2 (Se utilizará la ecuación de estimación de TFG revisada de Lund-Malmö).
    • Ratio internacional normalizado (INR) >1,3.
    • TBL total ≥LSN (excepto para pacientes con antecedentes documentados de síndrome de Gilbert si la bilirrubina directa está dentro del rango de referencia normal).
    • Bilirrubina directa ≥ 3 x LSN.
    • Recuento de plaquetas < 60 x 109/L.
    • Presencia o antecedentes de ascitis, encefalopatía hepática o sangrado por várices.
    • Presencia o antecedentes de Child-Pugh > 6 (Clase B o C), a menos que se deba a anticoagulación terapéutica.
    • Presencia o antecedentes de puntuación del Modelo para enfermedad hepática en etapa terminal (MELD)> 12 (solo para las cohortes 2-3).

    Nota: Es decisión del investigador, en consulta con el patrocinador, permitir que participen en el estudio participantes que tengan tendencias crecientes clínicamente significativas en la química del hígado o una química hepática significativamente elevada que aún no satisface pero que podría interpretarse como clínicamente preocupante (es decir, AST o ALT > 4 x LSN) en cualquier visita durante el período de selección.

30. El participante tiene un cambio en el peso corporal ≥ 5% después de una biopsia de hígado calificada. Criterios adicionales para participantes con EC fibroestenótica (cohorte 4)
31. Los hallazgos de la resonancia magnética son compatibles únicamente con inflamación, es decir, edema, pared intestinal hiperémica, difusión restringida, linfadenopatía mesentérica, etc.