Een microdoseproef waarin de binding van [68Ga]Ga-DOTA-CYS-ATH001 bij gezonde proefpersonen en verschillende patiëntengroepen wordt onderzocht.

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek en in staat te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en -vereisten.
2. Mannelijke of vrouwelijke deelnemer van 18 tot en met 75 jaar bij het screeningsbezoek.
3. Body mass index (BMI) ≥ 19 en < 40,0 kg/m2 op het moment van het screeningsbezoek.

4. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap (alleen toegestaan ​​als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is) of moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode met een faalpercentage van < 1% om zwangerschap te voorkomen vanaf minimaal 2 weken vóór toediening van de tracer gedurende minimaal 1 week na het PET-beeldvormingsonderzoek (of gedurende minimaal 1 week na het laatste PET-beeldvormingsonderzoek voor deelnemers die een test/hertest PET-beeldvorming ondergaan). Bovendien moet elke mannelijke partner van een vrouwelijke deelnemer, tenzij hij een vasectomie heeft ondergaan, akkoord gaan met het gebruik van een condoom gedurende dezelfde periode.

   De volgende worden als zeer effectieve anticonceptiemethoden beschouwd:

   • gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal),
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar),
   • intra-uterien hulpmiddel [IUD] of intra-uterien hormoonafgevend systeem [IUS]) WOCBP moet afzien van het doneren van eieren tot 3 maanden na de laatste tracertoediening.

   WOCBP met een exclusieve mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan, kan ervoor kiezen geen voorbehoedsmiddelen te gebruiken.

   Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, zijn vrouwen in de pre-menopauze die een van de volgende chirurgische ingrepen hebben ondergaan; hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie, of die postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als 12 maanden amenorroe (in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met detectie van follikelstimulerend hormoon [FSH]> 25 IE/l bevestigend).

   Mannelijke deelnemers moeten bereid zijn condooms te gebruiken of zich te laten vasectomen of seksuele onthouding van heteroseksuele gemeenschap te beoefenen (alleen toegestaan ​​als dit de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is) om zwangerschap en blootstelling aan drugs van een partner te voorkomen en zich te onthouden van het doneren van sperma van de toediening van tracer tot 3 maanden na toediening van tracer. Elke vrouwelijke partner van een mannelijke deelnemer die geen vasectomie heeft ondergaan en die zwanger kan worden, moet anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% om zwangerschap te voorkomen (zie hierboven) vanaf ten minste 2 weken vóór toediening van de tracer tot 4 weken na toediening van de tracer. tracer.

   Cohortspecifieke inclusiecriteria:

   Cohort 1 (gezonde deelnemers)

5. Medisch gezonde deelnemer zonder abnormale klinisch significante medische voorgeschiedenis, fysieke bevindingen, vitale functies, ECG en laboratoriumwaarden op het moment van het screeningsbezoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

   Cohort 2 (vermoedelijke MASH-patiënten) MASH-diagnose gebaseerd op niet-invasieve beoordelingen. Deelnemers moeten een hoog niveau van ziekteactiviteit hebben met betrekking tot propeptide van type III collageen (ProC3) als marker voor aanhoudende fibrogenese.

6. Steatose volgens biopsie, radiologie of gecontroleerde attenuatieparameter (CAP) (≥ 280 dB/M 8), beoordelingen ≤ 24 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.

7. Minimaal 1 cardiometabolisch criterium uit de volgende lijst:

   A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Azië] OF middelomtrek (WC) > 94 cm (M) 80 cm (F) OF etniciteit aangepast, B. Nuchtere serumglucose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] OF Glucosewaarden na belasting 2 uur ≥ 7,8 mmol/l [≥ 140 mg/dl] OF HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/l) OF diabetes type 2 OF behandeling voor diabetes type 2, C. Bloeddruk ≥ 130/85 mmHg OF specifieke behandeling met antihypertensiva, D. Plasmatriglyceriden ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] OF lipidenverlagende behandeling, E. Plasma high-density lipoproteïne (HDL)-cholesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL ] (M) en ≤ 1,3 mmol/l [50 mg/dl] (F) OF lipidenverlagende behandeling.

8. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Cohort 3 (geverifieerde MASH-patiënten) MASH-diagnose op basis van historische leverbiopsie. Deelnemers moeten een hoog niveau van ziekteactiviteit hebben met betrekking tot ProC3 als marker voor aanhoudende fibrogenese, om correlatie met de opname van PET-tracers mogelijk te maken.
9. Bewijs van steatose volgens biopsie, radiologie of CAP (≥ 280 dB/M) of MRI-PDFF, beoordelingen ≤ 24 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.

10. Minimaal 1 cardiometabolisch criterium uit de volgende lijst:

    A. BMI ≥ 25 kg/m2 [23 Azië] OF WC > 94 cm (M) 80 cm (V) OF etniciteit aangepast, B. Nuchtere serumglucose ≥ 5,6 mmol/L [100 mg/dL] OF 2 uur na -load glucosewaarden ≥ 7,8 mmol/L [≥ 140 mg/dL] OF HbA1c ≥ 5,7% [39 mmol/L) OF diabetes type 2 OF behandeling voor diabetes type 2, C. Bloeddruk ≥ 130/85 mmHg OF specifiek antihypertensivum medicamenteuze behandeling, D. Plasmatriglyceriden ≥ 1,70 mmol/L [150 mg/dL] lipidenverlagende behandeling, E. Plasma HDL-cholesterol ≤ 1,0 mmol/L [40 mg/dL] (M) en ≤ 1,3 mmol/L [ 50 mg/dl] (F) OF lipidenverlagende behandeling.

11. Historische leverbiopsie 24 weken tot 4 weken voorafgaand aan opname met histologisch bewezen metabole dysfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD).
12. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml. Cohort 4 (fibrostenotische CD-patiënten)
13. Fibrostenotische CD zoals blijkt uit aanhoudende vernauwing van het lumen met of zonder obstructieve symptomen zoals beoordeeld met MRI, ≤ 24 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek OF fibrostenotische CD door positieve colonoscopie tot 24 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.
14. Activiteitsindex van de ziekte van Crohn (CDAI) < 150
15. Calprotectine < 250
16. C-reactief proteïne (CRP) < 20 Cohort 5 (PSC-patiënten)
17. PSC met grote kanalen, inclusief betrokkenheid van de intrahepatische galwegen, volgens MRI/MRCP.
18. ProC3 ≥ 12,6 ng/ml

Uitsluitingscriteria:

1. Elke contra-indicatie voor MRI volgens een standaardchecklist die in de klinische praktijk wordt gebruikt, inclusief claustrofobie, metalen implantaten of interne elektrische apparaten (bijv. cochleair implantaat, zenuwstimulator, maagpacemaker, blaasstimulator, pacemaker, defibrillator, kunstmatige kleppen in het hart, aneurysmaklemmen of spoelen, enz.), onvermogen om 90 minuten in rugligging te blijven, en permanente make-up of tatoeages die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de deelnemer in gevaar kunnen brengen of de beeldvormingsbeoordelingen kunnen verstoren.
2. Gewerkt als metaalbewerker of lasser.
3. Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of die de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen kan beïnvloeden.
4. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na het screeningsbezoek.
5. Elke maligniteit in de afgelopen 12 maanden vóór het screeningsbezoek, met uitzondering van succesvol behandeld basaalcelcarcinoom van de huid of in situ prostaatkanker onder actief toezicht, waarbij geen interventies gepland zijn tijdens de periode van deelname aan het onderzoek.
6. Elke geplande grote operatie binnen de duur van de deelname aan het onderzoek.
7. Deelnemers die zwanger zijn, momenteel borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden in de loop van de proef.
8. Elk positief resultaat bij het screeningsbezoek voor serumhepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B- of C-antilichamen en/of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
9. Elke chronische actieve infectie (bijvoorbeeld HIV, Hepatitis B of C, tuberculose, enz.).
10. Slechte perifere veneuze toegang, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

11. Na 10 minuten rust in rugligging tijdens het screeningbezoek, zijn de waarden van vitale functies buiten de volgende bereiken:

    • Systolische bloeddruk: < 90 of > 165 mmHg, of
    • Diastolische bloeddruk < 50 of >100 mmHg, of
    • Pols < 40 of > 90 bpm
12. De deelnemer heeft een verandering in lichaamsgewicht ≥5%, 3 maanden vóór het screeningsbezoek.
13. De deelnemer heeft een laboratoriumafwijking of -aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer negatief kan beïnvloeden of de beoordeling van de onderzoeksresultaten kan belemmeren.
14. Klinisch significant abnormaal 12-afleidingen ECG-registratieresultaat of hartsymptomen zoals beoordeeld door de onderzoeker.
15. De deelnemer gebruikt gelijktijdig verboden medicijnen zoals beschreven in het protocol, naar goeddunken van de onderzoeker.
16. Huidig ​​gebruik van hormoontherapie in doses die metabolische interferentie kunnen veroorzaken, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Stabiele hormonale substitutietherapie is toegestaan.
17. Momenteel deelnemend, of eerdere deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek, of eerdere deelname aan een ander PET-beeldvormingsonderzoek in de afgelopen 12 maanden.
18. Positief screeningsresultaat voor alcohol bij het screeningsbezoek (alleen cohorten 1a en 1b).
19. Aanhoudend of eerder alcoholmisbruik, of langdurig overmatig alcoholgebruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
20. Aanwezigheid of geschiedenis van drugsmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
21. Geschiedenis van of huidig ​​gebruik van anabole steroïden, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
22. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of bloeddonatie (of bijbehorend bloedverlies) gedurende de laatste 3 maanden voorafgaand aan screening.

23. De onderzoeker acht het onwaarschijnlijk dat de deelnemer de procesprocedures, beperkingen en vereisten zal naleven.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor alle deelnemers (cohorten 2-5):

24. De deelnemer wordt behandeld met vitamine E, thiazolidinedionen of glucagonachtige peptide-1-receptoragonisten, tenzij hij gedurende 3 maanden vóór het screeningsbezoek een stabiele dosis krijgt, en er wordt verwacht dat hij tijdens de deelname aan het onderzoek hetzelfde doseringsregime zal aanhouden.
25. Deelnemers met een HbA1c ≥48 mmol/mol (6,5%) bij screening zonder een eerdere diagnose van T2D mogen niet deelnemen aan het onderzoek. Deelnemers met een eerdere diagnose van T2D mogen aan het onderzoek deelnemen als zij vóór de screening een stabiel regime van antidiabetische therapie volgen gedurende ten minste 3 maanden. Deelnemers die gedurende ten minste 3 maanden vóór de screening een stabiel antidiabetisch regime volgen en bij de screening een HbA1c van ≥ 63 mmol/mol (9%) hebben, moeten worden uitgesloten.
26. Klinisch significante ziekte, afgezien van T2D, die naar de mening van de onderzoeker de interpretatie van de onderzoeksresultaten en/of de veiligheid van de deelnemer zou kunnen verstoren, of op enige andere manier ongeschikt zou zijn voor deelname aan deze klinische proef.

27. De deelnemer heeft een ernstige immuungemedieerde ontstekingsziekte (IMID) (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, spondylartritisziektespectrum, bindweefselaandoeningen, huidontstekingsaandoeningen zoals psoriasis, atopische dermatitis, hidradenitis suppurativa, astma, multiple sclerose). Deelnemers met een inactieve IMID of een actieve IMID van milde tot matige ernst mogen aan de studie deelnemen.

    Aanvullende uitsluitingscriteria voor MASH- en PSC-deelnemers (cohorten 2-3 en 5)

28. Leverstijfheid > 25 kPa door voorbijgaande elastografie of enig teken van decompensatie. Voor cohorten 2 en 3, gebaseerd op de FibroScan®-evaluatie tijdens het screeningsbezoek, en voor cohort 5 op basis van routinematige elastografie uitgevoerd ≤ 12 maanden.

29. Voor deelnemers met biopsiebevestigde fibrose stadium F2 of F3 heeft de deelnemer tijdens de screeningperiode een van de volgende kenmerken:

    • Aspartaataminotransferase (AST)-waarden > 5 x de bovengrens van normaal (ULN).
    • Alanineaminotransferase (ALT)-niveaus > 5 x ULN.
    • Alkalische fosfatase (ALP) ≥ 2 x ULN (cohorten 2 en 3) en ALP ≥ 10 (cohort 5).
    • Serumcreatinine ≥1,5 x ULN of heeft een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 45 ml/min/1,73m2 (de herziene Lund-Malmö GFR-schattingsvergelijking zal worden gebruikt).
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,3.
    • Totaal TBL ≥ULN (behalve voor patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van het Gilbert-syndroom als direct bilirubine binnen het normale referentiebereik ligt).
    • Direct bilirubine ≥ 3 x ULN.
    • Aantal bloedplaatjes < 60 x 109/l.
    • Aanwezigheid of geschiedenis van ascites, hepatische encefalopathie of varicesbloedingen.
    • Aanwezigheid of voorgeschiedenis van Child-Pugh > 6 (klasse B of C), tenzij als gevolg van therapeutische antistolling.
    • Aanwezigheid of geschiedenis van een model voor eindstadium leverziekte (MELD)-score >12 (alleen voor cohorten 2-3).

    Opmerking: Het is de beslissing van de onderzoeker, in overleg met de sponsor, om deelnemers aan het onderzoek toe te staan ​​die klinisch betekenisvolle stijgende tendensen in de leverchemie hebben of significant verhoogde leverchemie die nog niet voldoen maar geïnterpreteerd kunnen worden als klinisch zorgwekkend (d.w.z. AST of ALT > 4 x ULN) bij elk bezoek tijdens de screeningperiode.

30. De deelnemer heeft een verandering in lichaamsgewicht van ≥ 5% na een gekwalificeerde leverbiopsie. Aanvullende criteria voor fibrostenotische CD-deelnemers (cohort 4)
31. MRI-bevindingen die alleen consistent zijn met ontstekingen, d.w.z. oedeem, hyperemische darmwand, beperkte diffusie, mesenteriale lymfadenopathie enz.