Přemostění alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo ne po CD19 CAR - T (S1904) buněčná terapie pro r/r B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémii, prospektivní, otevřená, multicentrická, randomizovaná, kontrolní studie

Kritéria zahrnutí:

1. Subjekt nebo opatrovník rozumí a dobrovolně podepisuje formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. Muž nebo žena ve věku 12–65 let (včetně mezní hodnoty) při podpisu formuláře informovaného souhlasu;
3. Očekávaná doba přežití není kratší než 12 týdnů;
4. ECOG skóre fyzického výkonu je 0-1 při podpisu ICF;

5. Subjekt musí být při podpisu ICF diagnostikován s relabující/refrakterní B-buněčnou akutní lymfoblastickou leukémií a musí být splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Relaps: včetně recidivy do 12 měsíců po první remisi, 2 a více recidiv;
   2. Refrakterní: včetně primárně refrakterních, selhání dosažení remise po alespoň 2 cyklech indukční terapie nebo selhání dosažení remise po alespoň 1 cyklu záchranné terapie po prvním relapsu.
6. U pacientů s ALL s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+ ALL) by kromě splnění výše uvedených kritérií pro relaps nebo refrakterní měli selhat alespoň dvě léčby inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) (kromě pacientů s mutací T315I) nebo by neměli být schopni tolerovat léčbu TKI nebo mít kontraindikace k léčbě TKI;
7. Morfologické vyšetření kostní dřeně při screeningu ukázalo, že podíl primitivních nezralých lymfocytů v kostní dřeni byl >5 %;
8. Nádorové buňky v kostní dřeni nebo periferní krvi byly při screeningu průtokovou cytometrií pozitivní na CD19;

9. Funkce hlavních orgánů musí splňovat následující požadavky:

   1. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×horní hranice normy (ULN);
   2. Celkový bilirubin ≤2×ULN;
   3. Clearance kreatininu v séru u dospělých subjektů ≥60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) nebo kreatinin ≤1,5×horní hranice normálu (ULN);
   4. Sérový kreatinin pro děti: ne více než 1,2 mg/dl pro 10 až 13 let, ne více než 1,5 mg/dl pro muže ve věku 13 až 16 let, ne více než 1,4 mg/dl pro ženy ve věku 13 let a starší, a ne více než 1,7 mg/dl pro muže ve věku 16 let a starší.
10. Nasycení krve kyslíkem > 92 %;
11. Muži a ženy ve fertilním věku s plodností musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření od podpisu formuláře informovaného souhlasu do 2 let po užití studovaného léku. Mezi ženy ve fertilním věku patří ženy v premenopauzálním věku a ženy do 2 let po menopauze. Krevní těhotenský test žen ve fertilním věku musí být v době screeningu negativní.

Kritéria vyloučení:

1. Izolovaný extramedulární relaps;
2. Burkittův lymfom/leukémie;
3. Předchozí anamnéza onemocnění CNS, včetně, aniž by byl výčet omezující, epilepsie, paralýzy, afázie, mrtvice, těžkého poranění mozku, demence, Parkinsonovy choroby, neuropatie (kromě neaktivní leukémie CNS);
4. Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk;
5. Anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou imunosupresivní léčbu během 2 let před podepsáním ICF (včetně, ale bez omezení, Crohnovy choroby, revmatoidní artritidy, systémového lupus erythematodes, systémové sklerózy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulitidy, psoriázy);
6. Jakákoli nekontrolovaná aktivní infekce v době podepsání ICF nebo do 4 týdnů před aferézou, vyžadující antibiotickou, antivirovou nebo antimykotickou léčbu;
7. Předchozí protinádorová terapie cílená na CD19, včetně, ale bez omezení, belintochinonu, cílená buněčná terapie CD19 (autologní nebo alogenní);
8. podstoupená terapie CAR-T nebo jiná buněčná/genová terapie před screeningem;
9. Ti, kteří byli během screeningu pozitivně testováni na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), musí být vyloučeni; pokud je HBsAg negativní, ale jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) je pozitivní, je třeba vyloučit osoby s DNA viru hepatitidy B (HBV) periferní krve nad detekčním limitem; ti, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA, je třeba vyloučit; ti, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV); ti, kteří byli pozitivně testováni na DNA cytomegaloviru (CMV); ti, kteří byli pozitivně testováni na DNA lidského lymfotropního herpesviru (EBV); ti, kteří byli pozitivně testováni na specifické i nespecifické protilátky proti Treponema pallidum;

10. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

    1. QTc interval ≥470 ms po korekci srdeční frekvence (interval QTc vypočtený podle Fridericia vzorce);
    2. srdeční selhání II. nebo vyššího stupně New York Heart Association (NYHA);
    3. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu během 6 měsíců před podpisem ICF;
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %;
    5. Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 150 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 95 mm Hg);
    6. Arytmie s klinickým významem nebo vyžadující antiarytmickou léčbu (jako je trvalá ventrikulární tachykardie, fibrilace komor, tachykardie torsade de pointes a úplná blokáda levého raménka raménka atd.);
11. Alergické na jakoukoli složku léčiva, která má být použita v této studii, včetně, ale bez omezení na S1904, čistících léčiv (cyklofosfamid, fludarabin) atd.;
12. podstoupil jakoukoli léčbu studovaným lékem nebo jinou systémovou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před aferézou (nebo 5 poločasů léku, podle toho, co je vhodnější, jak určí výzkumník);
13. Absolvovali rozsáhlou radioterapii během 4 týdnů před podpisem ICF, s výjimkou lokální radioterapie necílových lézí pro zmírnění symptomů během 2 týdnů před podpisem ICF nebo očekávané během období studie;
14. V době podepsání ICF, s výjimkou alopecie a pigmentace, se toxicita způsobená předchozí protinádorovou léčbou nevrátila na stupeň 1 nebo na výchozí úroveň (podle NCI-CTCAE verze 5.0);

15. Pacienti, kteří potřebují dostávat systémové kortikosteroidy (dávka ekvivalentní nebo vyšší než 10 mg/den prednisonu) nebo jiná imunosupresiva během 2 týdnů před podepsáním ICF nebo během 2 týdnů před aferézou nebo během studie, s výjimkou následujících případů:

    1. Intranazální, inhalační, lokální steroidy nebo lokální injekce steroidů (jako jsou intraartikulární injekce), popř.
    2. Systémová léčba kortikosteroidy nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentní fyziologické dávky, popř.
    3. Steroidy jako preventivní lék na alergické reakce (jako je předléčení před počítačovou tomografií [CT]), popř.
    4. Používá se k symptomatické léčbě nežádoucích reakcí po reinfuzi;
16. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok (kromě rutinní biopsie) během 4 týdnů před podepsáním ICF nebo se u nich očekává, že během studie podstoupí větší chirurgický zákrok;
17. Subjekty s anamnézou aktivní tuberkulózní infekce během 1 roku před podepsáním ICF (kromě subjektů s anamnézou aktivní tuberkulózní infekce před více než 1 rokem, u kterých výzkumník usoudil, že nemají žádné známky aktivní tuberkulózy);
18. Subjekty s klinicky významnou dysfunkcí štítné žlázy podle posouzení zkoušejícím;
19. Subjekty s nebo s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonie;

20. Subjekty s anamnézou jiných primárních maligních nádorů během 5 let před podepsáním ICF, kromě následujících:

    1. Karcinom děložního čípku in situ, který byl plně léčen a vyléčen;
    2. lokalizovaný bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže;
21. Subjekty, které dostaly atenuované/inaktivované vakcíny během 4 týdnů před podepsáním ICF, nebo subjekty, které mají v plánu dostávat atenuované/inaktivované vakcíny během období screeningu;
22. Výzkumník se domnívá, že komplikace nebo jiné stavy subjektu mohou ovlivnit soulad s protokolem nebo mohou být nevhodné pro účast v této studii;
23. Těhotenství nebo kojení.