Collegamento al trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche o meno dopo la terapia cellulare CD19 CAR - T (S1904) per la leucemia linfoblastica acuta a cellule B r/r: uno studio prospettico, aperto, multicentrico, randomizzato e di controllo

Criteri di inclusione:

1. Il soggetto o tutore comprende e firma volontariamente il Modulo di Consenso Informato (ICF);
2. Maschio o femmina, di età compresa tra 12 e 65 anni (incluso il valore limite) al momento della firma del modulo di consenso informato;
3. Il periodo di sopravvivenza previsto non è inferiore a 12 settimane;
4. Il punteggio della prestazione fisica ECOG è 0-1 al momento della firma dell'ICF;

5. Al soggetto deve essere diagnosticata una leucemia linfoblastica acuta a cellule B recidivante/refrattaria al momento della firma dell'ICF e deve essere soddisfatta almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Recidiva: inclusa la recidiva entro 12 mesi dalla prima remissione, 2 o più recidive;
   2. Refrattario: incluso refrattario primario, mancato raggiungimento della remissione dopo almeno 2 cicli di terapia di induzione o mancato raggiungimento della remissione dopo almeno 1 ciclo di terapia di salvataggio dopo la prima recidiva.
6. I pazienti affetti da LLA con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+), oltre a soddisfare i criteri di recidiva o refrattarietà di cui sopra, devono aver fallito almeno due trattamenti con inibitori della tirosina chinasi (TKI) (ad eccezione di quelli con mutazioni T315I) o non essere in grado di tollerare il trattamento con TKI o avere controindicazioni al trattamento con TKI;
7. L'esame morfologico del midollo osseo allo screening ha mostrato che la proporzione di linfociti primitivi immaturi nel midollo osseo era> 5%;
8. Le cellule tumorali nel midollo osseo o nel sangue periferico erano CD19 positive alla citometria a flusso allo screening;

9. Le funzioni degli organi principali devono soddisfare i seguenti requisiti:

   1. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×limite superiore della norma (ULN);
   2. Bilirubina totale ≤2×ULN;
   3. Clearance della creatinina sierica di soggetti adulti ≥ 60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault) o creatinina ≤ 1,5×limite superiore della norma (ULN);
   4. Creatinina sierica per i bambini: non più di 1,2 mg/dl per i bambini di età compresa tra 10 e 13 anni, non più di 1,5 mg/dl per i maschi di età compresa tra 13 e 16 anni, non più di 1,4 mg/dl per le donne di età pari o superiore a 13 anni, e non più di 1,7 mg/dl per i maschi di età pari o superiore a 16 anni.
10. Saturazione di ossigeno nel sangue>92%;
11. I maschi e le femmine in età fertile con fertilità devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dalla firma del modulo di consenso informato fino a 2 anni dopo l'uso del farmaco in studio. Le donne in età fertile includono le donne in premenopausa e le donne entro 2 anni dalla menopausa. Il test di gravidanza su sangue delle donne in età fertile deve risultare negativo al momento dello screening.

Criteri di esclusione:

1. Recidiva extramidollare isolata;
2. linfoma/leucemia di Burkitt;
3. Anamnesi pregressa di malattie del sistema nervoso centrale, incluse ma non limitate a epilessia, paralisi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, neuropatia (eccetto leucemia inattiva del sistema nervoso centrale);
4. Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche;
5. Storia di malattia autoimmune che richiedeva un trattamento farmacologico immunosoppressivo sistemico entro 2 anni prima della firma dell'ICF (inclusi ma non limitati a malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerosi sistemica, malattia infiammatoria intestinale, vasculite, psoriasi);
6. Qualsiasi infezione attiva non controllata al momento della firma dell'ICF o entro 4 settimane prima dell'aferesi, che richieda un trattamento antibiotico, antivirale o antifungino;
7. Precedente terapia antitumorale mirata al CD19, inclusa ma non limitata al belintochinone, terapia cellulare mirata al CD19 (autologa o allogenica);
8. Ricezione di terapia CAR-T o altra terapia cellulare/genica prima dello screening;
9. Coloro che sono risultati positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) durante lo screening devono essere esclusi; se l'HBsAg è negativo ma l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) è positivo, è necessario escludere quelli con DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico superiore al limite di rilevamento; coloro che sono risultati positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) e all'HCV RNA devono essere esclusi; coloro che sono risultati positivi agli anticorpi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV); coloro che sono risultati positivi al DNA del citomegalovirus (CMV); coloro che sono risultati positivi al DNA del virus dell'herpes linfotropico umano (EBV); coloro che sono risultati positivi sia agli anticorpi specifici che a quelli non specifici del Treponema pallidum;

10. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

    1. Intervallo QTc ≥470 ms dopo la correzione della frequenza cardiaca (intervallo QTc calcolato mediante la formula di Fridericia);
    2. Insufficienza cardiaca di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA);
    3. Angina instabile o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima della firma dell'ICF;
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
    5. Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 95 mm Hg);
    6. Aritmie con significato clinico o che richiedono un trattamento antiaritmico (come tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, tachicardia da torsione di punta e blocco di branca sinistro completo, ecc.);
11. Allergia a qualsiasi componente farmacologico da utilizzare in questo studio, inclusi ma non limitati a S1904, farmaci di compensazione (ciclofosfamide, fludarabina), ecc .;
12. ricevuto qualsiasi trattamento con il farmaco in studio o altro trattamento antitumorale sistemico entro 4 settimane prima dell'aferesi (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più appropriato determinato dal ricercatore);
13. Ha ricevuto radioterapia estesa entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, ad eccezione della radioterapia locale di lesioni non bersaglio per il sollievo dei sintomi entro 2 settimane prima della firma dell'ICF o prevista durante il periodo di studio;
14. Al momento della firma dell'ICF, ad eccezione dell'alopecia e della pigmentazione, la tossicità causata dal precedente trattamento antitumorale non era tornata al grado 1 o al livello basale (secondo NCI-CTCAE versione 5.0);

15. Pazienti che necessitano di ricevere corticosteroidi sistemici (dose equivalente o superiore a 10 mg/die di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 2 settimane prima di firmare l'ICF o entro 2 settimane prima dell'aferesi o durante lo studio, ad eccezione dei seguenti:

    1. Steroidi intranasali, per inalazione, locali o iniezioni locali di steroidi (come iniezioni intra-articolari), o
    2. Trattamento sistemico con corticosteroidi non superiore a 10 mg/die di prednisone o la sua dose fisiologica equivalente, oppure
    3. Steroidi come farmaco preventivo per le reazioni allergiche (come il pretrattamento prima della tomografia computerizzata [CT]), o
    4. Utilizzato per il trattamento sintomatico delle reazioni avverse dopo la reinfusione;
16. Soggetti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore (eccetto la biopsia di routine) entro 4 settimane prima di firmare l'ICF o che si prevede debbano sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante lo studio;
17. Soggetti con una storia di infezione da tubercolosi attiva entro 1 anno prima della firma dell'ICF (ad eccezione dei soggetti con una storia di infezione da tubercolosi attiva più di 1 anno fa che secondo lo sperimentatore non hanno prove di tubercolosi attiva);
18. Soggetti con disfunzione tiroidea clinicamente significativa secondo il giudizio dello sperimentatore;
19. Soggetti con o con una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale;

20. Soggetti con una storia di altri tumori maligni primari entro 5 anni prima di firmare l'ICF, ad eccezione dei seguenti:

    1. Carcinoma cervicale in situ completamente trattato e guarito;
    2. Carcinoma basocellulare localizzato o carcinoma a cellule squamose della pelle;
21. Soggetti che hanno ricevuto vaccini attenuati/inattivati ​​entro 4 settimane prima di firmare l'ICF, o soggetti per i quali è prevista la ricezione di vaccini attenuati/inattivati ​​durante il periodo di screening;
22. Il ricercatore ritiene che le complicanze o altre condizioni del soggetto possano influenzare il rispetto del protocollo o potrebbero non essere idonei alla partecipazione a questo studio;
23. Gravidanza o allattamento.