Allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron yhdistäminen tai sen jälkeen CD19 CAR - T (S1904) -soluterapia r/r-B-solujen akuuttiin lymfoblastiseen leukemiaan, tuleva, avoin, monikeskus, satunnaistettu, kontrollitutkimus

Sisällön kriteerit:

1. Tutkittava tai huoltaja ymmärtää tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) ja allekirjoittaa sen vapaaehtoisesti;
2. Mies tai nainen, 12–65-vuotias (mukaan lukien raja-arvo) allekirjoittaessaan tietoisen suostumuslomakkeen;
3. Odotettu eloonjäämisaika on vähintään 12 viikkoa;
4. ECOG-fyysisen suorituskyvyn pisteet ovat 0-1 ICF:n allekirjoittamisen yhteydessä;

5. Tutkittavalla tulee olla uusiutunut/refraktorinen B-solujen akuutti lymfoblastinen leukemia diagnosoitu ICF:n allekirjoittamisen yhteydessä, ja vähintään yksi seuraavista tulee täyttyä:

   1. Relapsi: mukaan lukien uusiutuminen 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä remissiosta, 2 tai useampi paheneminen;
   2. Refraktaarinen: mukaan lukien primaarinen refraktaarinen, remissio epäonnistuminen vähintään 2 induktiohoitojakson jälkeen tai remission epäonnistuminen vähintään 1 pelastushoitojakson jälkeen ensimmäisen uusiutumisen jälkeen.
6. Potilaille, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen ALL (Ph+ ALL), sen lisäksi, että he täyttävät edellä mainitut relapsi- tai refraktaariset kriteerit, heidän olisi pitänyt epäonnistua vähintään kahdessa tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidossa (paitsi ne, joilla on T315I-mutaatioita), tai he eivät voi olla sietää TKI-hoitoa tai sinulla on TKI-hoidon vasta-aiheita;
7. Luuytimen morfologinen tutkimus seulonnassa osoitti, että primitiivisten epäkypsien lymfosyyttien osuus luuytimessä oli >5 %;
8. Tuumorisolut luuytimessä tai perifeerisessä veressä olivat CD19-positiivisia virtaussytometrialla seulonnassa;

9. Tärkeimpien elinten toimintojen on täytettävä seuraavat vaatimukset:

   1. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN);
   2. Kokonaisbilirubiini < 2 × ULN;
   3. Seerumin kreatiniinipuhdistuma aikuisilla koehenkilöillä ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava) tai kreatiniini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN);
   4. Seerumin kreatiniini lapsille: enintään 1,2 mg/dl 10–13-vuotiaille, enintään 1,5 mg/dl 13–16-vuotiaille miehille, enintään 1,4 mg/dl 13-vuotiaille ja sitä vanhemmille naisille, ja enintään 1,7 mg/dl 16-vuotiaille ja sitä vanhemmille miehille.
10. Veren happisaturaatio>92 %;
11. Hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 2 vuoden kuluttua tutkimuslääkkeen käytöstä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset sisältävät menopaussia edeltävät naiset ja naiset 2 vuoden sisällä vaihdevuosien jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevien naisten veriraskaustestin tulee olla negatiivinen seulontahetkellä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Yksittäinen ekstramedullaarinen relapsi;
2. Burkittin lymfooma/leukemia;
3. Aiempi keskushermoston sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, epilepsia, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, neuropatia (paitsi inaktiivinen keskushermoston leukemia);
4. Aiempi hematopoieettinen kantasolusiirto;
5. Aiemmat autoimmuunisairaudet, jotka vaativat systeemistä immunosuppressiivista lääkehoitoa 2 vuoden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus, systeeminen skleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus, vaskuliitti, psoriaasi);
6. Mikä tahansa hallitsematon aktiivinen infektio ICF:n allekirjoitushetkellä tai 4 viikon sisällä ennen afereesia, joka vaatii antibiootti-, virus- tai sienilääkitystä;
7. Aikaisempi kasvainten vastainen hoito, joka kohdistuu CD19:ään, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen belintokinoniin, kohdennettu CD19-soluterapia (autologinen tai allogeeninen);
8. saanut CAR-T-hoitoa tai muuta solu-/geeniterapiaa ennen seulontaa;
9. Ne, jotka ovat osoittaneet positiivisen hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) seulonnan aikana, on suljettava pois. jos HBsAg on negatiivinen, mutta hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb) on positiivinen, ne, joiden perifeerisen veren hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA ylittää havaitsemisrajan, on suljettava pois. ne, joiden testi oli positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle ja HCV RNA:lle, on suljettava pois; ne, joiden testi on positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle; ne, joiden sytomegaloviruksen (CMV) DNA-testi oli positiivinen; ne, joiden testi oli positiivinen ihmisen lymfotrooppisen herpesviruksen (EBV) DNA:lle; ne, joiden testi oli positiivinen sekä Treponema pallidum -spesifisille että ei-spesifisille vasta-aineille;

10. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

    1. QTc-aika ≥470 ms sykekorjauksen jälkeen (QTc-aika laskettu Friderician kaavalla);
    2. New York Heart Associationin (NYHA) aste II tai sitä korkeampi sydämen vajaatoiminta;
    3. Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista;
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %;
    5. huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 150 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 95 mm Hg);
    6. Rytmihäiriöt, joilla on kliinistä merkitystä tai jotka vaativat rytmihäiriöiden vastaista hoitoa (kuten pitkäkestoinen kammiotakykardia, kammiovärinä, torsade de pointes -takykardia ja täydellinen vasemman haarakimppukatkos jne.);
11. Allerginen jollekin tässä tutkimuksessa käytettävälle lääkeainekomponentille, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen S1904:ään, puhdistuslääkkeet (syklofosfamidi, fludarabiini) jne.;
12. saanut mitä tahansa tutkimuslääkehoitoa tai muuta systeemistä kasvainten vastaista hoitoa 4 viikon sisällä ennen afereesia (tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on sopivampi tutkijan määrittämänä);
13. Sai laajaa sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista, paitsi ei-kohteena olevien leesioiden paikallista sädehoitoa oireiden lievittämiseksi 2 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai odotettavissa olevan tutkimusjakson aikana;
14. ICF:n allekirjoitushetkellä alopesiaa ja pigmentaatiota lukuun ottamatta aiemman kasvainten vastaisen hoidon aiheuttama toksisuus ei ole palautunut asteen 1 tai perustason tasolle (NCI-CTCAE version 5.0 mukaan);

15. Potilaat, joiden on saatava systeemisiä kortikosteroideja (annos, joka vastaa tai suurempi kuin 10 mg/vrk prednisonia) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä 2 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai 2 viikon sisällä ennen afereesia tai tutkimuksen aikana, lukuun ottamatta seuraavia:

    1. Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (kuten nivelensisäiset injektiot) tai
    2. Systeeminen kortikosteroidihoito, joka ei ylitä 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa fysiologista annosta, tai
    3. Steroidit ehkäisevänä lääkkeenä allergisia reaktioita varten (kuten esihoito ennen tietokonetomografiaa [CT]) tai
    4. Käytetään uudelleeninfuusion jälkeisten haittavaikutusten oireenmukaiseen hoitoon;
16. Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus (lukuun ottamatta rutiinibiopsiaa) 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai joille odotetaan tehtävän suuri leikkaus tutkimuksen aikana;
17. Koehenkilöt, joilla on ollut aktiivinen tuberkuloosiinfektio vuoden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista (paitsi henkilöt, joilla on ollut aktiivinen tuberkuloosiinfektio yli vuosi sitten ja joiden tutkija arvioi, ettei niillä ole merkkejä aktiivisesta tuberkuloosista);
18. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittävä kilpirauhasen toimintahäiriö tutkijan arvioiden mukaan;
19. Potilaat, joilla on tai on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkokuume;

20. Potilaat, joilla on ollut muita primäärisiä pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista, paitsi seuraavat:

    1. Kohdunkaulan karsinooma in situ, joka on täysin käsitelty ja parantunut;
    2. Paikallinen tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä;
21. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet heikennettyjä/inaktivoituja rokotteita 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista, tai henkilöt, joille aiotaan saada heikennettyjä/inaktivoituja rokotteita seulontajakson aikana;
22. Tutkija uskoo, että potilaan komplikaatiot tai muut olosuhteet voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai olla sopimattomia osallistumiseen tähän tutkimukseen;
23. Raskaus tai imetys.