Überbrückung einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder nicht nach CD19 CAR-T (S1904)-Zelltherapie bei akuter lymphoblastischer R/R-B-Zell-Leukämie, eine prospektive, offene, multizentrische, randomisierte Kontrollstudie

Einschlusskriterien:

1. Der Betroffene oder Erziehungsberechtigte versteht und unterschreibt freiwillig das Informed Consent Form (ICF);
2. Männlich oder weiblich im Alter von 12 bis 65 Jahren (einschließlich Grenzwert) bei der Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
3. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 12 Wochen.
4. Der ECOG-Wert für die körperliche Leistungsfähigkeit beträgt 0-1 bei der Unterzeichnung des ICF;

5. Bei der Person muss bei der Unterzeichnung des ICF eine rezidivierte/refraktäre akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie diagnostiziert werden und mindestens eine der folgenden Bedingungen muss erfüllt sein:

   1. Rückfall: einschließlich Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Remission, 2 oder mehr Rückfälle;
   2. Refraktär: einschließlich primär refraktär, Ausbleiben einer Remission nach mindestens 2 Zyklen Induktionstherapie oder Ausbleiben einer Remission nach mindestens 1 Zyklen Salvage-Therapie nach dem ersten Rückfall.
6. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver ALL (Ph+ ALL) sollten zusätzlich zur Erfüllung der oben genannten Rückfall- oder Refraktärkriterien mindestens zwei Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) fehlgeschlagen sein (mit Ausnahme derjenigen mit T315I-Mutationen) oder nicht in der Lage sein eine TKI-Behandlung zu vertragen oder Kontraindikationen für eine TKI-Behandlung zu haben;
7. Die Untersuchung der Knochenmarksmorphologie beim Screening ergab, dass der Anteil primitiver unreifer Lymphozyten im Knochenmark > 5 % betrug;
8. Tumorzellen im Knochenmark oder peripheren Blut waren beim Screening laut Durchflusszytometrie CD19-positiv;

9. Wichtige Organfunktionen müssen folgende Anforderungen erfüllen:

   1. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. Gesamtbilirubin ≤2×ULN;
   3. Serumkreatinin-Clearance erwachsener Probanden ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) oder Kreatinin ≤1,5×Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   4. Serumkreatinin für Kinder: nicht mehr als 1,2 mg/dl für 10 bis 13 Jahre, nicht mehr als 1,5 mg/dl für Männer im Alter von 13 bis 16 Jahren, nicht mehr als 1,4 mg/dl für Frauen ab 13 Jahren, und nicht mehr als 1,7 mg/dl für Männer ab 16 Jahren.
10. Blutsauerstoffsättigung>92 %;
11. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter mit Fruchtbarkeit müssen ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 2 Jahre nach der Verwendung des Studienmedikaments der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen zustimmen. Zu den Frauen im gebärfähigen Alter zählen Frauen vor der Menopause und Frauen innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause. Der Blutschwangerschaftstest von Frauen im gebärfähigen Alter muss zum Zeitpunkt des Screenings negativ sein.

Ausschlusskriterien:

1. Isolierter extramedullärer Rückfall;
2. Burkitt-Lymphom/Leukämie;
3. Vorgeschichte von ZNS-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Epilepsie, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Neuropathie (außer inaktive ZNS-Leukämie);
4. Vorherige hämatopoetische Stammzelltransplantation;
5. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Unterzeichnung der ICF eine systemische immunsuppressive medikamentöse Behandlung erforderte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, systemische Sklerose, entzündliche Darmerkrankung, Vaskulitis, Psoriasis);
6. Jede unkontrollierte aktive Infektion zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF oder innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese, die eine antibiotische, antivirale oder antimykotische Behandlung erfordert;
7. Frühere Antitumortherapie gegen CD19, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Belintoquinon, gezielte CD19-Zelltherapie (autolog oder allogen);
8. Vor dem Screening eine CAR-T-Therapie oder eine andere Zell-/Gentherapie erhalten haben;
9. Diejenigen, die während des Screenings positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) getestet wurden, müssen ausgeschlossen werden; Wenn HBsAg negativ, aber der Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv ist, müssen Personen mit peripherer Blut-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oberhalb der Nachweisgrenze ausgeschlossen werden. diejenigen, die positiv auf Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) und HCV-RNA getestet wurden, müssen ausgeschlossen werden; diejenigen, die positiv auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden; diejenigen, die positiv auf Cytomegalovirus (CMV)-DNA getestet wurden; diejenigen, die positiv auf DNA des humanen lymphotropen Herpesvirus (EBV) getestet wurden; diejenigen, die sowohl auf Treponema pallidum-spezifische als auch auf unspezifische Antikörper positiv getestet wurden;

10. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

    1. QTc-Intervall ≥470 ms nach Herzfrequenzkorrektur (QTc-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel);
    2. Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association (NYHA);
    3. Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung des ICF;
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
    5. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 95 mm Hg);
    6. Arrhythmien mit klinischer Bedeutung oder die eine antiarrhythmische Behandlung erfordern (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de pointes-Tachykardie und vollständiger Linksschenkelblock usw.);
11. Allergisch gegen alle Arzneimittelbestandteile, die in dieser Studie verwendet werden sollen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf S1904, Clearing-Medikamente (Cyclophosphamid, Fludarabin) usw.;
12. innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was nach Feststellung des Forschers angemessener ist) eine Studienmedikation oder eine andere systemische Antitumorbehandlung erhalten haben;
13. Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF eine umfassende Strahlentherapie, mit Ausnahme einer lokalen Strahlentherapie von Nichtzielläsionen zur Symptomlinderung innerhalb von 2 Wochen vor Unterzeichnung des ICF oder voraussichtlich während des Studienzeitraums;
14. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF hat sich die durch die vorherige Antitumorbehandlung verursachte Toxizität mit Ausnahme von Alopezie und Pigmentierung nicht auf Grad 1 oder den Ausgangswert (gemäß NCI-CTCAE Version 5.0) erholt;

15. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Unterzeichnung der ICF oder innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese oder während der Studie systemische Kortikosteroide (Dosis gleich oder höher als 10 mg Prednison pro Tag) oder andere Immunsuppressiva erhalten müssen, mit Ausnahme der folgenden:

    1. Intranasale, inhalative, lokale Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektionen) oder
    2. Systemische Behandlung mit Kortikosteroiden, die 10 mg/Tag Prednison oder eine entsprechende physiologische Dosis nicht überschreitet, oder
    3. Steroide als vorbeugende Medikation bei allergischen Reaktionen (z. B. Vorbehandlung vor einer Computertomographie [CT]) oder
    4. Zur symptomatischen Behandlung von Nebenwirkungen nach Reinfusion;
16. Probanden, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF einer größeren Operation (außer Routinebiopsie) unterzogen haben oder bei denen während der Studie eine größere Operation erwartet wird;
17. Probanden mit einer Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Infektion innerhalb eines Jahres vor Unterzeichnung des ICF (mit Ausnahme von Probanden mit einer Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose-Infektion vor mehr als einem Jahr, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes keine Anzeichen einer aktiven Tuberkulose vorliegen);
18. Patienten mit klinisch signifikanter Schilddrüsenfunktionsstörung nach Einschätzung des Prüfarztes;
19. Personen mit oder mit einer Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung oder interstitieller Pneumonie;

20. Probanden mit einer Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor Unterzeichnung der ICF, mit Ausnahme der folgenden:

    1. Zervikales Karzinom in situ, das vollständig behandelt und geheilt wurde;
    2. Lokalisiertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut;
21. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung des ICF abgeschwächte/inaktivierte Impfstoffe erhalten haben, oder Probanden, die während des Screening-Zeitraums abgeschwächte/inaktivierte Impfstoffe erhalten sollen;
22. Der Forscher ist der Ansicht, dass Komplikationen oder andere Erkrankungen des Probanden die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen oder für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sein könnten.
23. Schwangerschaft oder Stillzeit.