Combler ou non la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques après la thérapie cellulaire CD19 CAR - T (S1904) pour la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B r/r, une étude prospective, ouverte, multicentrique, randomisée et contrôlée

Critères d'intégration :

1. Le sujet ou le tuteur comprend et signe volontairement le formulaire de consentement éclairé (ICF) ;
2. Homme ou femme, âgé de 12 à 65 ans (y compris la valeur seuil) lors de la signature du formulaire de consentement éclairé ;
3. La période de survie attendue n'est pas inférieure à 12 semaines ;
4. Le score de performance physique ECOG est de 0-1 lors de la signature de l'ICF ;

5. Le sujet doit recevoir un diagnostic de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B en rechute/réfractaire lors de la signature de l'ICF, et au moins l'un des éléments suivants doit être rempli :

   1. Rechute : y compris la rechute dans les 12 mois suivant la première rémission, 2 rechutes ou plus ;
   2. Réfractaire : y compris les réfractaires primaires, l'échec à obtenir une rémission après au moins 2 cycles de traitement d'induction ou l'échec à obtenir une rémission après au moins 1 cycle de traitement de sauvetage après la première rechute.
6. Pour les patients atteints de LAL à chromosome Philadelphie positif (LAL Ph+), en plus de répondre aux critères de rechute ou réfractaires ci-dessus, ils doivent avoir échoué à au moins deux traitements par inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) (sauf pour ceux présentant des mutations T315I), ou être incapables tolérer le traitement par ITK ou avoir des contre-indications au traitement par ITK ;
7. L'examen morphologique de la moelle osseuse lors du dépistage a montré que la proportion de lymphocytes immatures primitifs dans la moelle osseuse était >5 % ;
8. Les cellules tumorales de la moelle osseuse ou du sang périphérique étaient CD19 positives par cytométrie en flux lors du dépistage ;

9. Les fonctions des principaux organes doivent répondre aux exigences suivantes :

   1. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
   2. Bilirubine totale ≤2 × LSN ;
   3. Clairance de la créatinine sérique des sujets adultes ≥60 ml/min (formule Cockcroft-Gault) ou créatinine ≤1,5 ​​× limite supérieure de la normale (LSN) ;
   4. Créatinine sérique pour les enfants : pas plus de 1,2 mg/dL pour les 10 à 13 ans, pas plus de 1,5 mg/dL pour les hommes de 13 à 16 ans, pas plus de 1,4 mg/dL pour les femmes de 13 ans et plus, et pas plus de 1,7 mg/dL pour les hommes âgés de 16 ans et plus.
10. Saturation en oxygène du sang > 92 % ;
11. Les hommes et les femmes en âge de procréer et fertiles doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces dès la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 2 ans après l'utilisation du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes préménopausées et les femmes dans les 2 ans suivant la ménopause. Le test sanguin de grossesse des femmes en âge de procréer doit être négatif au moment du dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Rechute extramédullaire isolée ;
2. Lymphome/leucémie de Burkitt ;
3. Antécédents de maladie du SNC, y compris, mais sans s'y limiter, l'épilepsie, la paralysie, l'aphasie, l'accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale grave, démence, maladie de Parkinson, neuropathie (sauf leucémie inactive du SNC) ;
4. Transplantation antérieure de cellules souches hématopoïétiques ;
5. Antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement médicamenteux immunosuppresseur systémique dans les 2 ans précédant la signature de l'ICF (y compris, mais sans s'y limiter, la maladie de Crohn, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux disséminé, la sclérose systémique, la maladie inflammatoire de l'intestin, la vascularite, le psoriasis) ;
6. Toute infection active non contrôlée au moment de la signature de l'ICF ou dans les 4 semaines précédant l'aphérèse, nécessitant un traitement antibiotique, antiviral ou antifongique ;
7. Thérapie antitumorale antérieure ciblant le CD19, y compris, mais sans s'y limiter, la bélintoquinone, thérapie cellulaire ciblée CD19 (autologue ou allogénique) ;
8. A reçu une thérapie CAR-T ou une autre thérapie cellulaire/génique avant le dépistage ;
9. Ceux qui ont été testés positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) lors du dépistage doivent être exclus ; si l'AgHBs est négatif mais que l'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) est positif, les personnes dont l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique est supérieur à la limite de détection doivent être exclues ; ceux qui ont été testés positifs aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et à l'ARN du VHC doivent être exclus ; ceux qui ont été testés positifs aux anticorps du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ; ceux qui ont été testés positifs pour l’ADN du cytomégalovirus (CMV) ; ceux qui ont été testés positifs pour l’ADN du virus de l’herpès lymphotrope humain (EBV) ; ceux qui ont été testés positifs pour les anticorps spécifiques et non spécifiques de Treponema pallidum ;

10. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

    1. Intervalle QTc ≥470 ms après correction de la fréquence cardiaque (intervalle QTc calculé par la formule de Fridericia) ;
    2. Insuffisance cardiaque de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA) ;
    3. Angor instable ou infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF ;
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
    5. Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 95 mm Hg) ;
    6. Arythmies d'importance clinique ou nécessitant un traitement antiarythmique (telles qu'une tachycardie ventriculaire soutenue, une fibrillation ventriculaire, une tachycardie en torsade de pointes et un bloc de branche gauche complet, etc.) ;
11. Allergique à tout composant du médicament à utiliser dans cette étude, y compris, mais sans s'y limiter, le S1904, les médicaments d'élimination (cyclophosphamide, fludarabine), etc. ;
12. A reçu un traitement médicamenteux à l'étude ou un autre traitement antitumoral systémique dans les 4 semaines précédant l'aphérèse (ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus appropriée, telle que déterminée par le chercheur) ;
13. A reçu une radiothérapie approfondie dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, à l'exception de la radiothérapie locale des lésions non ciblées pour le soulagement des symptômes dans les 2 semaines précédant la signature de l'ICF ou attendue pendant la période d'étude ;
14. Au moment de la signature de l'ICF, à l'exception de l'alopécie et de la pigmentation, la toxicité provoquée par un traitement antitumoral antérieur n'est pas revenue au grade 1 ou au niveau de base (selon NCI-CTCAE version 5.0) ;

15. Patients qui doivent recevoir des corticostéroïdes systémiques (dose équivalente ou supérieure à 10 mg/jour de prednisone) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 2 semaines précédant la signature de l'ICF ou dans les 2 semaines précédant l'aphérèse ou pendant l'étude, à l'exception des cas suivants :

    1. Stéroïdes locaux intranasaux, inhalés ou injections locales de stéroïdes (telles que les injections intra-articulaires), ou
    2. Traitement systémique aux corticoïdes n'excédant pas 10 mg/jour de prednisone ou sa dose physiologique équivalente, ou
    3. Stéroïdes comme médicament préventif contre les réactions allergiques (comme un prétraitement avant la tomodensitométrie [TDM]), ou
    4. Utilisé pour le traitement symptomatique des effets indésirables après réinfusion ;
16. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure (sauf biopsie de routine) dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, ou qui devraient subir une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude ;
17. Sujets ayant des antécédents d'infection tuberculeuse active dans l'année précédant la signature de l'ICF (à l'exception des sujets ayant des antécédents d'infection tuberculeuse active il y a plus d'un an qui sont jugés par l'investigateur comme n'ayant aucun signe de tuberculose active) ;
18. Sujets présentant un dysfonctionnement thyroïdien cliniquement significatif, jugé par l'investigateur ;
19. Sujets avec ou ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie interstitielle ;

20. Sujets ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes primitives dans les 5 ans précédant la signature de l'ICF, à l'exception des éléments suivants :

    1. Carcinome cervical in situ entièrement traité et guéri ;
    2. Carcinome basocellulaire localisé ou carcinome épidermoïde de la peau ;
21. Sujets ayant reçu des vaccins atténués/inactivés dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, ou sujets qui devraient recevoir des vaccins atténués/inactivés pendant la période de sélection ;
22. Le chercheur estime que les complications ou autres conditions du sujet peuvent affecter le respect du protocole ou peuvent ne pas convenir à la participation à cette étude ;
23. Grossesse ou allaitement.