Fazendo uma ponte sobre o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou não após terapia celular CD19 CAR - T (S1904) para leucemia linfoblástica aguda de células B r/r, um estudo prospectivo, aberto, multicêntrico, randomizado e de controle

Critérios de inclusão:

1. O sujeito ou responsável compreende e assina voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);
2. Homem ou mulher, com idade entre 12 e 65 anos (incluindo o valor de corte) no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
3. O período de sobrevivência esperado não é inferior a 12 semanas;
4. A pontuação de desempenho físico do ECOG é de 0 a 1 no momento da assinatura do TCLE;

5. O sujeito deve ser diagnosticado com leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante/refratária ao assinar o TCLE, e pelo menos um dos seguintes deve ser atendido:

   1. Recaída: incluindo recaída dentro de 12 meses após a primeira remissão, 2 ou mais recaídas;
   2. Refratário: incluindo refratário primário, falha em atingir a remissão após pelo menos 2 ciclos de terapia de indução ou falha em atingir a remissão após pelo menos 1 ciclo de terapia de resgate após a primeira recaída.
6. Para pacientes com LLA positiva para o cromossomo Filadélfia (LLA Ph+), além de atenderem aos critérios de recidiva ou refratários acima, eles deveriam ter falhado em pelo menos dois tratamentos com inibidores de tirosina quinase (TKI) (exceto aqueles com mutações T315I), ou ser incapazes tolerar o tratamento com TKI ou ter contra-indicações ao tratamento com TKI;
7. O exame da morfologia da medula óssea na triagem mostrou que a proporção de linfócitos imaturos primitivos na medula óssea era> 5%;
8. As células tumorais na medula óssea ou no sangue periférico foram positivas para CD19 por citometria de fluxo na triagem;

9. As principais funções dos órgãos devem atender aos seguintes requisitos:

   1. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×limite superior do normal (LSN);
   2. Bilirrubina total ≤2×ULN;
   3. Depuração de creatinina sérica de indivíduos adultos ≥60 mL/min (fórmula Cockcroft-Gault) ou creatinina ≤1,5×limite superior do normal (LSN);
   4. Creatinina sérica para crianças: não mais que 1,2 mg/dL para crianças de 10 a 13 anos, não mais que 1,5 mg/dL para homens de 13 a 16 anos, não mais que 1,4 mg/dL para mulheres com 13 anos ou mais, e não mais que 1,7 mg/dL para homens com 16 anos ou mais.
10. Saturação de oxigênio no sangue>92%;
11. Homens e mulheres em idade fértil com fertilidade devem concordar em usar medidas anticoncepcionais eficazes desde a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até 2 anos após o uso do medicamento em estudo. Mulheres em idade fértil incluem mulheres na pré-menopausa e mulheres dentro de 2 anos após a menopausa. O teste de sangue para gravidez de mulheres em idade fértil deve ser negativo no momento da triagem.

Critérios de exclusão:

1. Recidiva extramedular isolada;
2. linfoma/leucemia de Burkitt;
3. História anterior de doença do SNC, incluindo, mas não se limitando a, epilepsia, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, neuropatia (exceto leucemia inativa do SNC);
4. Transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas;
5. História de doença autoimune que requer tratamento medicamentoso imunossupressor sistêmico dentro de 2 anos antes de assinar o TCLE (incluindo, mas não se limitando a doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, doença inflamatória intestinal, vasculite, psoríase);
6. Qualquer infecção ativa não controlada no momento da assinatura do TCLE ou nas 4 semanas anteriores à aférese, necessitando de tratamento antibiótico, antiviral ou antifúngico;
7. Terapia antitumoral anterior direcionada a CD19, incluindo, mas não se limitando a, belintoquinona, terapia com células CD19 direcionadas (autóloga ou alogênica);
8. Recebeu terapia CAR-T ou outra terapia celular/gênica antes da triagem;
9. Aqueles que testaram positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) durante a triagem precisam ser excluídos; se o HBsAg for negativo, mas o anticorpo central da hepatite B (HBcAb) for positivo, aqueles com DNA do vírus da hepatite B (HBV) no sangue periférico acima do limite de detecção precisam ser excluídos; aqueles que testaram positivo para anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV precisam ser excluídos; aqueles que testaram positivo para anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV); aqueles que testaram positivo para DNA de citomegalovírus (CMV); aqueles que testaram positivo para DNA do vírus do herpes linfotrópico humano (EBV); aqueles que testaram positivo para anticorpos específicos e não específicos para Treponema pallidum;

10. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Intervalo QTc ≥470 ms após correção da frequência cardíaca (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia);
    2. Insuficiência cardíaca grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA);
    3. Angina instável ou infarto agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à assinatura do TCLE;
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
    5. Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 95 mm Hg);
    6. Arritmias com significado clínico ou que requerem tratamento antiarrítmico (como taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, taquicardia torsade de pointes e bloqueio completo de ramo esquerdo, etc.);
11. Alérgico a qualquer componente do medicamento a ser usado neste estudo, incluindo, mas não se limitando a S1904, medicamentos de limpeza (ciclofosfamida, fludarabina), etc .;
12. Recebeu qualquer tratamento medicamentoso do estudo ou outro tratamento antitumoral sistêmico dentro de 4 semanas antes da aférese (ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais apropriado, conforme determinado pelo pesquisador);
13. Recebeu radioterapia extensa dentro de 4 semanas antes de assinar o TCLE, exceto para radioterapia local de lesões não-alvo para alívio dos sintomas dentro de 2 semanas antes de assinar o TCLE ou esperada durante o período do estudo;
14. No momento da assinatura do TCLE, com exceção da alopecia e da pigmentação, a toxicidade causada pelo tratamento antitumoral anterior não recuperou para o grau 1 ou para o nível basal (de acordo com o NCI-CTCAE versão 5.0);

15. Pacientes que necessitam receber corticosteroides sistêmicos (dose equivalente ou superior a 10 mg/dia de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores nas 2 semanas anteriores à assinatura do TCLE ou nas 2 semanas anteriores à aférese ou durante o estudo, exceto os seguintes:

    1. Esteroides locais intranasais, inalados ou injeções locais de esteroides (como injeções intra-articulares), ou
    2. Tratamento sistêmico com corticosteroides não superior a 10 mg/dia de prednisona ou dose fisiológica equivalente, ou
    3. Esteróides como medicamento preventivo para reações alérgicas (como pré-tratamento antes da tomografia computadorizada [TC]) ou
    4. Utilizado para tratamento sintomático de reações adversas após reinfusão;
16. Indivíduos que foram submetidos a cirurgia de grande porte (exceto biópsia de rotina) dentro de 4 semanas antes de assinar o TCLE, ou que deverão ser submetidos a cirurgia de grande porte durante o estudo;
17. Indivíduos com histórico de infecção tuberculosa ativa dentro de 1 ano antes de assinar o TCLE (exceto para indivíduos com histórico de infecção tuberculosa ativa há mais de 1 ano que são considerados pelo investigador como não tendo evidência de tuberculose ativa);
18. Indivíduos com disfunção tireoidiana clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador;
19. Indivíduos com ou com história de doença pulmonar intersticial ou pneumonia intersticial;

20. Indivíduos com história de outros tumores malignos primários nos 5 anos anteriores à assinatura do TCLE, exceto os seguintes:

    1. Carcinoma cervical in situ totalmente tratado e curado;
    2. Carcinoma basocelular localizado ou carcinoma espinocelular da pele;
21. Indivíduos que receberam vacinas atenuadas/inativadas dentro de 4 semanas antes de assinar o TCLE, ou indivíduos que estão planejados para receber vacinas atenuadas/inativadas durante o período de triagem;
22. O pesquisador acredita que as complicações ou outras condições do sujeito podem afetar o cumprimento do protocolo ou podem ser inadequadas para participação neste estudo;
23. Gravidez ou lactação.