Мостовая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или нет после клеточной терапии CD19 CAR - T (S1904) при остром лимфобластном лейкозе r/r B, проспективное, открытое, многоцентровое, рандомизированное, контрольное исследование

Критерии включения:

1. Субъект или опекун понимает и добровольно подписывает Форму информированного согласия (ICF);
2. Мужчина или женщина в возрасте 12–65 лет (включая пороговое значение) при подписании формы информированного согласия;
3. Ожидаемый период выживания – не менее 12 недель;
4. Оценка физической работоспособности ECOG составляет 0-1 при подписании МКФ;

5. При подписании МКФ у субъекта должен быть диагностирован рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, и должно быть соблюдено хотя бы одно из следующих условий:

   1. Рецидив: в том числе рецидив в течение 12 мес после первой ремиссии, 2 и более рецидивов;
   2. Рефрактерность: включая первичную рефрактерность, неспособность достичь ремиссии как минимум после 2 курсов индукционной терапии или неспособность достичь ремиссии как минимум после 1 курса терапии спасения после первого рецидива.
6. Пациенты с ОЛЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ), помимо соответствия вышеуказанным критериям рецидива или рефрактерности, должны иметь неэффективность как минимум двух курсов лечения ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (за исключением пациентов с мутациями T315I) или быть неспособными к лечению. переносить лечение ИТК или иметь противопоказания к лечению ИТК;
7. Морфологическое исследование костного мозга при скрининге показало, что доля примитивных незрелых лимфоцитов в костном мозге составила >5%;
8. Опухолевые клетки в костном мозге или периферической крови были CD19-положительными по данным проточной цитометрии при скрининге;

9. Основные функции органов должны отвечать следующим требованиям:

   1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×верхняя граница нормы (ВГН);
   2. Общий билирубин ≤2×ВГН;
   3. Клиренс креатинина сыворотки у взрослых субъектов ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта) или креатинин ≤1,5×верхняя граница нормы (ВГН);
   4. Креатинин сыворотки для детей: не более 1,2 мг/дл для детей от 10 до 13 лет, не более 1,5 мг/дл для мужчин от 13 до 16 лет, не более 1,4 мг/дл для женщин от 13 лет и старше, и не более 1,7 мг/дл для мужчин в возрасте 16 лет и старше.
10. Сатурация крови кислородом>92%;
11. Мужчины и женщины детородного возраста с фертильностью должны дать согласие на использование эффективных мер контрацепции с момента подписания формы информированного согласия до истечения 2 лет после использования исследуемого препарата. К женщинам детородного возраста относятся женщины в пременопаузе и женщины в течение 2 лет после наступления менопаузы. Тест крови на беременность женщин детородного возраста на момент скрининга должен быть отрицательным.

Критерии исключения:

1. Изолированный экстрамедуллярный рецидив;
2. лимфома/лейкоз Беркитта;
3. Предыдущие заболевания ЦНС в анамнезе, включая, помимо прочего, эпилепсию, паралич, афазию, инсульт, тяжелую черепно-мозговую травму, деменцию, болезнь Паркинсона, невропатию (кроме неактивного лейкоза ЦНС);
4. Предыдущая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;
5. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, требующие системного иммуносупрессивного лечения в течение 2 лет до подписания МКФ (включая, помимо прочего, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, системную склеродермию, воспалительные заболевания кишечника, васкулит, псориаз);
6. Любая неконтролируемая активная инфекция на момент подписания МКФ или в течение 4 недель до афереза, требующая лечения антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами;
7. Предыдущая противоопухолевая терапия, направленная на CD19, включая, помимо прочего, белинтохинон, целенаправленную клеточную терапию CD19 (аутологичную или аллогенную);
8. Перед скринингом получали CAR-T-терапию или другую клеточную/генную терапию;
9. Необходимо исключить тех, у кого во время скрининга был обнаружен поверхностный антиген гепатита В (HBsAg); если HBsAg отрицательный, но ядро ​​антитела к гепатиту B (HBcAb) положительное, необходимо исключить лиц, у которых ДНК вируса гепатита B (HBV) в периферической крови превышает предел обнаружения; необходимо исключить тех, кто дал положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и РНК ВГС; те, у кого был положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); те, у кого был положительный результат теста на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ); те, у кого был положительный результат теста на ДНК лимфотропного вируса герпеса человека (EBV); те, у кого были положительные результаты как на специфичные, так и на неспецифические антитела к Treponema pallidum;

10. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующих:

    1. интервал QTc ≥470 мс после коррекции сердечного ритма (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции);
    2. Сердечная недостаточность II степени или выше Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
    3. Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда в течение 6 мес до подписания МКФ;
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%;
    5. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 95 мм рт. ст.);
    6. Аритмии, имеющие клиническое значение или требующие антиаритмического лечения (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, тахикардия типа «пируэт» и полная блокада левой ножки пучка Гиса и т. д.);
11. Аллергия на любой компонент препарата, который будет использоваться в этом исследовании, включая, помимо прочего, S1904, очищающие препараты (циклофосфамид, флударабин) и т. д.;
12. Получали лечение любым исследуемым препаратом или другое системное противоопухолевое лечение в течение 4 недель до афереза ​​(или в течение 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что является более подходящим по определению исследователя);
13. Получали обширную лучевую терапию в течение 4 недель до подписания МКФ, за исключением местной лучевой терапии нецелевых поражений для облегчения симптомов в течение 2 недель до подписания МКФ или ожидаемой в течение периода исследования;
14. На момент подписания МКФ, за исключением алопеции и пигментации, токсичность, вызванная предыдущим противоопухолевым лечением, не восстановилась до 1 степени или исходного уровня (по NCI-CTCAE версии 5.0);

15. Пациенты, которым необходимо получать системные кортикостероиды (доза, эквивалентная или превышающая 10 мг/сут преднизолона) или другие иммунодепрессивные препараты в течение 2 недель до подписания МКФ или в течение 2 недель до афереза ​​или во время исследования, за исключением следующих:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции) или
    2. Системное лечение кортикостероидами, не превышающее 10 мг/день преднизона или его эквивалентной физиологической дозы, или
    3. Стероиды в качестве профилактического лечения аллергических реакций (например, предварительная обработка перед компьютерной томографией [КТ]) или
    4. Используется для симптоматического лечения побочных реакций после реинфузий;
16. Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство (кроме плановой биопсии) в течение 4 недель до подписания МКФ или предположительно подвергшиеся серьезному хирургическому вмешательству во время исследования;
17. Субъекты с историей активной туберкулезной инфекции в течение 1 года до подписания МКФ (за исключением лиц с историей активной туберкулезной инфекции более 1 года назад, у которых, по мнению исследователя, нет признаков активного туберкулеза);
18. Субъекты с клинически значимой дисфункцией щитовидной железы по оценке исследователя;
19. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких или интерстициальной пневмонией в анамнезе или в анамнезе;

20. Субъекты, у которых в анамнезе были другие первичные злокачественные опухоли в течение 5 лет до подписания МКФ, за исключением следующих:

    1. Карцинома шейки матки in situ, полностью пролеченная и излеченная;
    2. Локализованный базальноклеточный рак или плоскоклеточный рак кожи;
21. Субъекты, получившие аттенуированные/инактивированные вакцины в течение 4 недель до подписания МКФ, или субъекты, которым планируется получение аттенуированных/инактивированных вакцин в течение периода скрининга;
22. Исследователь считает, что осложнения или другие состояния субъекта могут повлиять на соблюдение протокола или могут быть непригодны для участия в этом исследовании;
23. Беременность или лактация.