Bridging allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller ej efter CD19 CAR - T (S1904) celleterapi for r/r B-celle akut lymfoblastisk leukæmi, en prospektiv, åben, multicenter, randomiseret kontrolundersøgelse

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen eller værgen forstår og underskriver frivilligt den informerede samtykkeformular (ICF);
2. Mand eller kvinde i alderen 12-65 år (inklusive grænseværdien), når du underskriver den informerede samtykkeformular;
3. Forventet overlevelsesperiode er ikke mindre end 12 uger;
4. ECOG fysiske præstationsscore er 0-1 ved underskrivelse af ICF;

5. Forsøgspersonen skal diagnosticeres med recidiverende/refraktær B-celle akut lymfatisk leukæmi ved underskrivelse af ICF, og mindst et af følgende skal være opfyldt:

   1. Tilbagefald: inklusive tilbagefald inden for 12 måneder efter den første remission, 2 eller flere tilbagefald;
   2. Refraktær: inklusive primær refraktær, manglende opnåelse af remission efter mindst 2 forløb med induktionsterapi eller manglende opnåelse af remission efter mindst 1 kur med salvage-terapi efter det første tilbagefald.
6. For patienter med Philadelphia kromosom-positiv ALL (Ph+ ALL) bør de ud over at opfylde ovenstående tilbagefalds- eller refraktære kriterier have fejlet mindst to behandlinger med tyrosinkinasehæmmere (TKI) (bortset fra dem med T315I-mutationer), eller være ude af stand til at tolerere TKI-behandling eller have kontraindikationer til TKI-behandling;
7. Knoglemarvsmorfologisk undersøgelse ved screening viste, at andelen af ​​primitive umodne lymfocytter i knoglemarven var >5%;
8. Tumorceller i knoglemarven eller perifert blod var CD19-positive ved flowcytometri ved screening;

9. Større organfunktioner skal opfylde følgende krav:

   1. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN);
   2. Total bilirubin ≤2×ULN;
   3. Serumkreatininclearance hos voksne forsøgspersoner ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formel) eller kreatinin ≤1,5×øvre grænse for normal (ULN);
   4. Serumkreatinin til børn: ikke mere end 1,2 mg/dL for 10 til 13 år, ikke mere end 1,5 mg/dL for mænd i alderen 13 til 16 år, ikke mere end 1,4 mg/dL for kvinder i alderen 13 år og derover, og ikke mere end 1,7 mg/dL for mænd på 16 år og derover.
10. Blodiltmætning >92%;
11. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder med fertilitet skal acceptere at bruge effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger fra underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring indtil 2 år efter brugen af ​​undersøgelseslægemidlet. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter præmenopausale kvinder og kvinder inden for 2 år efter overgangsalderen. Blodgraviditetstesten af ​​kvinder i den fødedygtige alder skal være negativ på screeningstidspunktet.

Ekskluderingskriterier:

1. Isoleret ekstramedullært tilbagefald;
2. Burkitts lymfom/leukæmi;
3. Tidligere historie med CNS-sygdom, herunder, men ikke begrænset til, epilepsi, lammelse, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, neuropati (undtagen inaktiv CNS leukæmi);
4. Tidligere hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
5. Anamnese med autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv lægemiddelbehandling inden for 2 år før underskrivelse af ICF (herunder, men ikke begrænset til, Crohns sygdom, leddegigt, systemisk lupus erythematosus, systemisk sklerose, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulitis, psoriasis);
6. Enhver ukontrolleret aktiv infektion på tidspunktet for underskrivelse af ICF eller inden for 4 uger før aferese, der kræver antibiotisk, antiviral eller antifungal behandling;
7. Tidligere antitumorterapi målrettet CD19, herunder men ikke begrænset til belintoquinon, målrettet CD19-celleterapi (autolog eller allogen);
8. Modtaget CAR-T-terapi eller anden celle-/genterapi før screening;
9. De, der testede positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) under screening, skal udelukkes; hvis HBsAg er negativ, men hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) er positivt, skal dem med perifert blod hepatitis B-virus (HBV) DNA over detektionsgrænsen udelukkes; de, der er testet positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof og HCV RNA, skal udelukkes; dem, der testede positive for humant immundefektvirus (HIV) antistof; dem, der testede positive for cytomegalovirus (CMV) DNA; dem, der testede positive for humant lymfotropisk herpesvirus (EBV) DNA; dem, der testede positive for både Treponema pallidum-specifikke og ikke-specifikke antistoffer;

10. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en eller flere af følgende:

    1. QTc-interval ≥470 ms efter pulskorrektion (QTc-interval beregnet ved Fridericia-formlen);
    2. New York Heart Association (NYHA) grad II eller derover hjertesvigt;
    3. Ustabil angina eller akut myokardieinfarkt inden for 6 måneder før underskrivelse af ICF;
    4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;
    5. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 95 mm Hg);
    6. Arytmier med klinisk betydning eller som kræver antiarytmisk behandling (såsom vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, torsade de pointes takykardi og komplet venstre grenblok osv.);
11. Allergisk over for enhver lægemiddelkomponent, der skal bruges i denne undersøgelse, inklusive men ikke begrænset til S1904, clearing-lægemidler (cyclophosphamid, fludarabin) osv.;
12. Modtog enhver undersøgelsesmedicinsk behandling eller anden systemisk antitumorbehandling inden for 4 uger før aferese (eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er mere passende som bestemt af forskeren);
13. Modtog omfattende strålebehandling inden for 4 uger før underskrivelse af ICF, bortset fra lokal strålebehandling af ikke-mållæsioner til symptomlindring inden for 2 uger før underskrivelse af ICF eller forventet i løbet af undersøgelsesperioden;
14. På tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF, bortset fra alopeci og pigmentering, er toksiciteten forårsaget af tidligere antitumorbehandling ikke genvundet til grad 1 eller baseline-niveau (i henhold til NCI-CTCAE version 5.0);

15. Patienter, der skal modtage systemiske kortikosteroider (dosis svarende til eller højere end 10 mg/dag af prednison) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 2 uger før underskrivelse af ICF eller inden for 2 uger før aferese eller under undersøgelsen, bortset fra følgende:

    1. Intranasale, inhalerede, lokale steroider eller lokale steroidinjektioner (såsom intraartikulære injektioner) eller
    2. Systemisk kortikosteroidbehandling, der ikke overstiger 10 mg/dag af prednison eller dens tilsvarende fysiologiske dosis, eller
    3. Steroider som forebyggende medicin mod allergiske reaktioner (såsom forbehandling før computertomografi [CT]), eller
    4. Anvendes til symptomatisk behandling af bivirkninger efter reinfusion;
16. Forsøgspersoner, der har gennemgået en større operation (undtagen rutinebiopsi) inden for 4 uger før underskrivelse af ICF, eller som forventes at gennemgå en større operation under undersøgelsen;
17. Forsøgspersoner med en historie med aktiv tuberkuloseinfektion inden for 1 år før underskrivelse af ICF (undtagen forsøgspersoner med en historie med aktiv tuberkuloseinfektion for mere end 1 år siden, som af investigator vurderes at have ingen tegn på aktiv tuberkulose);
18. Forsøgspersoner med klinisk signifikant skjoldbruskkirteldysfunktion som vurderet af investigator;
19. Personer med eller med en historie med interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse;

20. Forsøgspersoner med en historie med andre primære maligne tumorer inden for 5 år før underskrivelse af ICF, bortset fra følgende:

    1. Cervikal carcinom in situ, der er blevet fuldt behandlet og helbredt;
    2. Lokaliseret basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden;
21. Forsøgspersoner, der har modtaget svækkede/inaktiverede vacciner inden for 4 uger før underskrivelse af ICF, eller forsøgspersoner, der er planlagt til at modtage svækkede/inaktiverede vacciner i screeningsperioden;
22. Forskeren mener, at forsøgspersonens komplikationer eller andre forhold kan påvirke overholdelse af protokollen eller kan være uegnede til deltagelse i denne undersøgelse;
23. Graviditet eller amning.