Trasplante alogénico puente de células madre hematopoyéticas o no después de la terapia con células CD19 CAR - T (S1904) para la leucemia linfoblástica aguda de células B r/r, un estudio de control prospectivo, abierto, multicéntrico, aleatorizado

Criterios de inclusión:

1. El sujeto o tutor comprende y firma voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI);
2. Hombre o mujer, de 12 a 65 años (incluido el valor de corte) al firmar el formulario de consentimiento informado;
3. El período de supervivencia esperado no es inferior a 12 semanas;
4. La puntuación de rendimiento físico ECOG es 0-1 al firmar la ICF;

5. El sujeto debe ser diagnosticado con leucemia linfoblástica aguda de células B en recaída/refractaria al firmar el ICF, y se debe cumplir al menos uno de los siguientes:

   1. Recaída: incluida la recaída dentro de los 12 meses posteriores a la primera remisión, 2 o más recaídas;
   2. Refractario: incluido refractario primario, fracaso para lograr la remisión después de al menos 2 ciclos de terapia de inducción, o fracaso para lograr la remisión después de al menos 1 ciclo de terapia de rescate después de la primera recaída.
6. Para los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+), además de cumplir con los criterios de recaída o refractaria anteriores, deberían haber fallado al menos dos tratamientos con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) (excepto aquellos con mutaciones T315I), o no poder tolerar el tratamiento con TKI o tener contraindicaciones para el tratamiento con TKI;
7. El examen de la morfología de la médula ósea en el momento del cribado mostró que la proporción de linfocitos primitivos inmaduros en la médula ósea era >5%;
8. Las células tumorales en la médula ósea o en la sangre periférica dieron positivo para CD19 mediante citometría de flujo en el momento del cribado;

9. Las funciones de los órganos principales deben cumplir los siguientes requisitos:

   1. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × límite superior de lo normal (LSN);
   2. Bilirrubina total ≤2×LSN;
   3. Aclaramiento de creatinina sérica de sujetos adultos ≥60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault) o creatinina ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
   4. Creatinina sérica para niños: no más de 1,2 mg/dL para niños de 10 a 13 años, no más de 1,5 mg/dL para hombres de 13 a 16 años, no más de 1,4 mg/dL para mujeres de 13 años o más, y no más de 1,7 mg/dL para hombres de 16 años o más.
10. Saturación de oxígeno en sangre>92%;
11. Los hombres y mujeres en edad fértil con fertilidad deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas efectivas desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 2 años después del uso del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres premenopáusicas y mujeres dentro de los 2 años posteriores a la menopausia. La prueba de embarazo en sangre de mujeres en edad fértil debe ser negativa en el momento del cribado.

Criterios de exclusión:

1. Recaída extramedular aislada;
2. linfoma/leucemia de Burkitt;
3. Historia previa de enfermedad del SNC, que incluye, entre otros, epilepsia, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, neuropatía (excepto leucemia inactiva del SNC);
4. Trasplante previo de células madre hematopoyéticas;
5. Antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera tratamiento con fármacos inmunosupresores sistémicos dentro de los 2 años anteriores a la firma de la ICF (que incluyen, entre otros, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal, vasculitis, psoriasis);
6. Cualquier infección activa no controlada en el momento de la firma del ICF o dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis, que requiera tratamiento con antibióticos, antivirales o antifúngicos;
7. Terapia antitumoral previa dirigida a CD19, que incluye, entre otros, belintoquinona, terapia dirigida a células CD19 (autóloga o alogénica);
8. Recibió terapia CAR-T u otra terapia celular/génica antes de la evaluación;
9. Es necesario excluir a quienes dieron positivo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) durante el cribado; si el HBsAg es negativo pero el anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) es positivo, se deben excluir aquellos con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica por encima del límite de detección; aquellos que dieron positivo en anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC deben ser excluidos; aquellos que dieron positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); aquellos que dieron positivo en ADN de citomegalovirus (CMV); aquellos que dieron positivo en el ADN del virus del herpes linfotrópico humano (VEB); aquellos que dieron positivo tanto para anticuerpos específicos como para anticuerpos no específicos de Treponema pallidum;

10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluida cualquiera de las siguientes:

    1. Intervalo QTc ≥470 ms después de la corrección de la frecuencia cardíaca (intervalo QTc calculado según la fórmula de Fridericia);
    2. Insuficiencia cardíaca de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA);
    3. Angina inestable o infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la firma de la CIF;
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
    5. Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica ≥ 95 mm Hg);
    6. Arritmias con importancia clínica o que requieran tratamiento antiarrítmico (como taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, taquicardia en torsade de pointes y bloqueo completo de rama izquierda, etc.);
11. Alérgico a cualquier componente del fármaco que se utilizará en este estudio, incluidos, entre otros, S1904, fármacos aclaradores (ciclofosfamida, fludarabina), etc.;
12. Recibió cualquier tratamiento con el fármaco del estudio u otro tratamiento antitumoral sistémico dentro de las 4 semanas anteriores a la aféresis (o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más apropiado según lo determine el investigador);
13. Recibió radioterapia extensa dentro de las 4 semanas anteriores a la firma de la ICF, excepto radioterapia local de lesiones no objetivo para el alivio de los síntomas dentro de las 2 semanas anteriores a la firma de la ICF o esperada durante el período de estudio;
14. En el momento de firmar la CIF, salvo alopecia y pigmentación, la toxicidad provocada por el tratamiento antitumoral previo no se ha recuperado al grado 1 o nivel basal (según NCI-CTCAE versión 5.0);

15. Pacientes que necesiten recibir corticosteroides sistémicos (dosis equivalente o superior a 10 mg/día de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la firma del ICF o dentro de las 2 semanas previas a la aféresis o durante el estudio, excepto lo siguiente:

    1. Esteroides locales intranasales, inhalados o inyecciones de esteroides locales (como inyecciones intraarticulares), o
    2. Tratamiento con corticosteroides sistémicos que no superen los 10 mg/día de prednisona o su dosis fisiológica equivalente, o
    3. Esteroides como medicamento preventivo para reacciones alérgicas (como el tratamiento previo antes de la tomografía computarizada [TC]), o
    4. Utilizado para el tratamiento sintomático de reacciones adversas después de la reinfusión;
16. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor (excepto una biopsia de rutina) dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF, o que se espera que se sometan a una cirugía mayor durante el estudio;
17. Sujetos con antecedentes de infección tuberculosa activa dentro del año anterior a la firma de la ICF (excepto sujetos con antecedentes de infección tuberculosa activa hace más de 1 año que el investigador considera que no tienen evidencia de tuberculosis activa);
18. Sujetos con disfunción tiroidea clínicamente significativa a juicio del investigador;
19. Sujetos con o con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial;

20. Sujetos con antecedentes de otros tumores malignos primarios dentro de los 5 años anteriores a la firma del ICF, excepto los siguientes:

    1. Carcinoma cervical in situ que haya sido completamente tratado y curado;
    2. Carcinoma de células basales localizado o carcinoma de células escamosas de piel;
21. Sujetos que hayan recibido vacunas atenuadas/inactivadas dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF, o sujetos que tengan previsto recibir vacunas atenuadas/inactivadas durante el período de selección;
22. El investigador cree que las complicaciones u otras condiciones del sujeto pueden afectar el cumplimiento del protocolo o pueden no ser aptos para participar en este estudio;
23. Embarazo o lactancia.