Overbrugging van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of niet na CD19 CAR - T (S1904) celtherapie voor r/r B-cel acute lymfoblastische leukemie, een prospectief, open, multicenter, gerandomiseerd controleonderzoek

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon of voogd begrijpt het Informed Consent Form (ICF) en ondertekent dit vrijwillig;
2. Man of vrouw, in de leeftijd van 12 tot 65 jaar (inclusief de grenswaarde) bij ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier;
3. De verwachte overlevingsperiode bedraagt ​​niet minder dan 12 weken;
4. De fysieke ECOG-prestatiescore is 0-1 bij ondertekening van de ICF;

5. Bij de patiënt moet bij de ondertekening van de ICF de diagnose recidiverende/refractaire B-cel acute lymfatische leukemie zijn gesteld, en er moet aan ten minste een van de volgende voorwaarden zijn voldaan:

   1. Terugval: inclusief terugval binnen 12 maanden na de eerste remissie, 2 of meer terugvallen;
   2. Refractair: inclusief primair refractair, het onvermogen om remissie te bereiken na minstens 2 kuren inductietherapie, of het onvermogen om remissie te bereiken na minstens 1 kuur salvagetherapie na de eerste terugval.
6. Voor patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve ALL (Ph+ ALL) moeten zij, naast het voldoen aan de bovenstaande terugval- of refractaire criteria, ten minste twee behandelingen met een tyrosinekinaseremmer (TKI) hebben gefaald (behalve voor degenen met T315I-mutaties), of niet in staat zijn een TKI-behandeling tolereren, of contra-indicaties hebben voor een TKI-behandeling;
7. Uit onderzoek van de beenmergmorfologie bij screening bleek dat het aandeel primitieve onrijpe lymfocyten in het beenmerg >5% was;
8. Tumorcellen in het beenmerg of perifeer bloed waren CD19-positief volgens flowcytometrie bij screening;

9. Belangrijke orgaanfuncties moeten aan de volgende eisen voldoen:

   1. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×bovengrens van normaal (ULN);
   2. Totaal bilirubine ≤2×ULN;
   3. Serumcreatinineklaring bij volwassen proefpersonen ≥60 ml/min (Cockcroft-Gault-formule) of creatinine ≤1,5×bovengrens van normaal (ULN);
   4. Serumcreatinine voor kinderen: niet meer dan 1,2 mg/dl voor 10 tot 13 jaar oud, niet meer dan 1,5 mg/dl voor mannen van 13 tot 16 jaar oud, niet meer dan 1,4 mg/dl voor vrouwen van 13 jaar en ouder, en niet meer dan 1,7 mg/dl voor mannen van 16 jaar en ouder.
10. Bloedzuurstofverzadiging>92%;
11. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die vruchtbaar zijn, moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot 2 jaar na het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd vallen vrouwen in de pre-menopauze en vrouwen binnen 2 jaar na de menopauze. De bloedzwangerschapstest van vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet op het moment van de screening negatief zijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Geïsoleerde extramedullaire terugval;
2. Burkitt-lymfoom/leukemie;
3. Voorgeschiedenis van ziekte van het centrale zenuwstelsel, inclusief maar niet beperkt tot epilepsie, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, neuropathie (behalve inactieve leukemie van het centrale zenuwstelsel);
4. Eerdere hematopoietische stamceltransplantatie;
5. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte waarvoor een systemische immunosuppressieve behandeling nodig is binnen 2 jaar vóór ondertekening van de ICF (inclusief maar niet beperkt tot de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, systemische sclerose, inflammatoire darmziekte, vasculitis, psoriasis);
6. Elke ongecontroleerde actieve infectie op het moment van ondertekening van de ICF of binnen 4 weken vóór de aferese, waarvoor behandeling met antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig is;
7. Eerdere antitumortherapie gericht op CD19, inclusief maar niet beperkt tot belintoquinone, gerichte CD19-celtherapie (autoloog of allogeen);
8. CAR-T-therapie of andere cel-/gentherapie heeft ontvangen vóór screening;
9. Degenen die tijdens de screening positief testten op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) moeten worden uitgesloten; als HBsAg negatief is, maar hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief, moeten die met perifeer bloedhepatitis B-virus (HBV)-DNA boven de detectielimiet worden uitgesloten; degenen die positief testten op antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) en HCV-RNA moeten worden uitgesloten; degenen die positief testten op antilichamen tegen het menselijk immunodeficiëntievirus (HIV); degenen die positief testten op cytomegalovirus (CMV) DNA; degenen die positief testten op DNA van het menselijk lymfotrope herpesvirus (EBV); degenen die positief testten op zowel Treponema pallidum-specifieke als niet-specifieke antilichamen;

10. Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

    1. QTc-interval ≥470 ms na hartslagcorrectie (QTc-interval berekend met de Fridericia-formule);
    2. New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger hartfalen;
    3. Instabiele angina pectoris of acuut hartinfarct binnen 6 maanden vóór ondertekening van de ICF;
    4. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%;
    5. Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk ≥ 95 mm Hg);
    6. Aritmieën met klinische betekenis of die anti-aritmische behandeling vereisen (zoals aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsade de pointes tachycardie en volledig linkerbundeltakblok, enz.);
11. Allergisch voor elk geneesmiddelbestanddeel dat in dit onderzoek zal worden gebruikt, inclusief maar niet beperkt tot S1904, klaringsmiddelen (cyclofosfamide, fludarabine), enz.;
12. Een behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of een andere systemische antitumorbehandeling heeft ontvangen binnen 4 weken vóór de aferese (of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat het meest geschikt is, zoals bepaald door de onderzoeker);
13. Uitgebreide radiotherapie ontvangen binnen 4 weken vóór ondertekening van de ICF, met uitzondering van lokale radiotherapie van niet-doellaesies voor symptoomverlichting binnen 2 weken vóór ondertekening van de ICF of verwacht tijdens de onderzoeksperiode;
14. Op het moment van ondertekening van de ICF is, met uitzondering van alopecia en pigmentatie, de toxiciteit veroorzaakt door eerdere antitumorbehandelingen niet hersteld tot graad 1 of het basisniveau (volgens NCI-CTCAE versie 5.0);

15. Patiënten die systemische corticosteroïden (dosis gelijk aan of hoger dan 10 mg/dag prednison) of andere immunosuppressiva moeten krijgen binnen 2 weken vóór ondertekening van de ICF of binnen 2 weken vóór aferese of tijdens het onderzoek, met uitzondering van de volgende gevallen:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (zoals intra-articulaire injecties), of
    2. Systemische behandeling met corticosteroïden van niet meer dan 10 mg prednison per dag of een equivalente fysiologische dosis, of
    3. Steroïden als preventief medicijn tegen allergische reacties (zoals voorbehandeling vóór computertomografie [CT]), of
    4. Gebruikt voor symptomatische behandeling van bijwerkingen na reïnfusie;
16. Proefpersonen die binnen 4 weken vóór ondertekening van de ICF een grote operatie hebben ondergaan (behalve routinematige biopsie), of die naar verwachting tijdens het onderzoek een grote operatie zullen ondergaan;
17. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór ondertekening van de ICF (behalve voor proefpersonen met een voorgeschiedenis van actieve tuberculose-infectie meer dan 1 jaar geleden, van wie de onderzoeker oordeelt dat ze geen bewijs hebben van actieve tuberculose);
18. Proefpersonen met klinisch significante schildklierdisfunctie, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
19. Personen met of met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of interstitiële pneumonie;

20. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór ondertekening van de ICF, met uitzondering van de volgende gevallen:

    1. Baarmoederhalscarcinoom in situ dat volledig is behandeld en genezen;
    2. Gelokaliseerd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
21. Proefpersonen die verzwakte/geïnactiveerde vaccins hebben gekregen binnen 4 weken vóór ondertekening van de ICF, of proefpersonen die naar verwachting verzwakte/geïnactiveerde vaccins zullen krijgen tijdens de screeningperiode;
22. De onderzoeker is van mening dat de complicaties of andere aandoeningen van de proefpersoon de naleving van het protocol kunnen beïnvloeden of ongeschikt kunnen zijn voor deelname aan dit onderzoek;
23. Zwangerschap of borstvoeding.